近半个世纪以来，抗心律失常药物(AAD)的新药研发整体进展缓慢，鲜有新药上市。但近几年来，AAD的新分类和新靶点不断涌现，促进了AAD的研发热度；同时，传统药物的作用机制和途径也更加明确，定位更加清晰，提升了临床医生对心律失常患者精准治疗的能力。
版权归中华医学会所有。
未经授权，不得转载、摘编本刊文章，不得使用本刊的版式设计。
除非特别声明，本刊刊出的所有文章不代表中华医学会和本刊编委会的观点。
心律失常的治疗方法包括药物治疗和非药物治疗，尽管射频消融和植入型心律转复除颤器(implantable cardioverter defibrillator，ICD)等非药物治疗手段在过去30年得到了很好的发展，但药物治疗仍然是抗心律失常治疗基石，且与介入和器械治疗形成互补。抗心律失常药物(antiarrhythmic drugs，AAD)的新药研发缓慢，鲜有新药上市，AAD治疗方面的进展主要是在抗心律失常治疗的理念上的改变、新的分类、新作用机制的药物的研发方面。本文对该领域的一些热点问题做一述评。
目前从心律失常治疗的整体策略上，更加重视心律失常发生的局部基质与患者整体状态间的关系。治疗心律失常不仅要针对心律失常本身，更要评价和治疗原发的心脏疾病。近年来，对心律失常发生的局部基质(如梗死心肌周边存在的坏死和正常心肌组织、心室肌、心房肌的纤维化)、心律失常的触发因素(如适时的室性或房性早搏、肺静脉的电活动)、与患者全身和环境因素(如心肌缺血、自主神经功能异常、电解质紊乱或药物)间的关系有了更深的认识，使得临床医师更加重视心律失常发生基质、触发条件和全身调节因素的变化。因此评价患者的整体情况，尽早发现新发或促发心律失常的因素及变化，进而消除潜在的相关因素，包括积极治疗原发心脏病，也成为预防和减少心律失常发生的重要举措。
心律失常药物治疗前，必须要了解基础疾病的情况，尤其是有无心功能不全或心肌缺血，所有心律失常的治疗，应在基础疾病标准治疗的基础上进行。AAD的选择当然要考虑其抗心律失常谱，但在多种有相似作用的药物中，要根据患者的病情进行选择；还要了解每种药物的基本药效和药代动力学特点，对血流动力学和心电图的影响，在肝肾功能不全时作用的变化，药物重要的相互作用(如与抗凝药或地高辛的相互作用)，用药后可出现的不良反应，特别是致心律失常作用等。
2018年国际上有专家提出AAD现代分类，并于2020年对药物靶点进行了修订，新分类保留了Vaughan Williams(VW)分类的基本框架，在原有Ⅰ~Ⅳ类基础上扩展为8个大类，21个亚类，涵盖了目前临床应用中的所有具有抗心律失常作用的药物和正在开发的药物，以及通过上游机制降低心律失常病死率的药物，对AAD的多靶点作用和致心律失常作用做了深度分析。首先增加0类为窦房结超极化激活环核苷酸门控阳离子通道抑制剂，在原先Ⅰ类钠通道阻滞剂Ⅰa、Ⅰb和Ⅰc类的基础上增加了Ⅰd类晚钠电流抑制剂。Ⅱ类扩展为自主神经调节剂，除以往的β受体阻滞剂外，增加了β受体激动剂、毒蕈碱M2受体抑制剂和激动剂及腺苷A1受体激动剂。Ⅲ类钾通道调节剂。Ⅳ类钙通道调节剂(分为细胞膜L型钙通道和肌质网钙释放通道抑制剂)。还新增加了另外3类：Ⅴ类和Ⅵ类分别为机械压力敏感通道和缝隙连接抑制剂，是新药物研究中的靶点；Ⅶ类是上游靶向调节剂，通过改变心律失常产生的基质，起到抑制心律失常、降低心律失常病死率的作用。
AAD的VW分类简单、实用，过去半个世纪得到临床广泛的认可和应用。不足之处是药物作用靶点过于单一，且没有涵盖一些传统和新型的、在临床上已经广泛应用的AAD。AAD的西西里分类策略中由于药物作用的复杂性，无法在常规临床工作中进行实际应用，因此没有得到临床工作者及医学教育人员的广泛接受。AAD现代分类方法较全面，且包含了正在开发还没有上市的药物，但对临床医师来说，显得较为复杂，将来随着正在开发中的药物临床使用，有可能被接受。
以下为已在临床上应用且受关注的一些AAD及将来有望研发的新作用靶点药物。
超快速激活延迟整流钾电流(IKur)是人体心房的主要复极电流[3]。对IKur的抑制有望通过延长心房动作电位时限(action potential duration，APD)来发挥抗心律失常。由于心室没有超速激活的延迟整流钾电流(IKur)，IKur抑制剂不影响心室复极，无致室性心律失常作用。因此，IKur抑制剂有望成为心房特异性的治疗房颤的药物[4]。维纳卡兰(vernakalant)属于Kv1.5介导的IKur抑制剂，目前已应用于临床。维纳卡兰可特异性阻断心房IKur，Na+峰值电流(INa)和瞬时外向钾电流Ito，通过抑制心房的复极过程，延长心房肌的有效不应期。由于维纳卡兰的高度选择性，几乎不影响心室肌的复极过程，因此发生尖端扭转型室性心动过速(torsades de pointes，TdP)等室性心律失常的风险相对较低。Roy等[5]的Ⅲ期临床试验显示，维纳卡兰对于房颤持续时间<45 d和<48 h的患者，疗效均较好，且复律时间较氟卡尼明显缩短。比较维那卡兰和胺腆酮对新发房颤转复效果的Ⅲ期优势临床试验研究显示，静脉注射维纳卡兰转复新发房颤(<3 d)的疗效优于胺碘酮[6]。也有研究显示，维纳卡兰在治疗房颤方面，疗效优于安慰剂，但并不优于胺碘酮、伊布利特，但三者不良反应的发生情况无显著差异[7]。因此，维纳卡兰相比于胺碘酮和伊布利特疗效如何，有待进一步研究。
目前的指南中，只有2016年的欧洲心脏病学会的房颤指南对维纳卡兰作出了推荐[8]。对于医生或患者本人倾向于药物复律治疗的无结构性心脏病的房颤，维纳卡兰作为Ⅰ类推荐[8]；对于冠心病、射血分数降低的中度心力衰竭、射血分数中度降低或保留的心力衰竭患者，作为Ⅱb级推荐[8]。在欧洲批准维纳卡兰后，美国食品药品监督管理局要求对维纳卡兰进行额外的Ⅲ期临床研究[9,10]。但在临床研究中，1例服用维纳卡兰的受试者发生致命性心源性休克，研究提前终止[9]。因此，维纳卡兰尚未获得美国食品药品监督管理局批准，也未在我国上市。2018年的加拿大心血管学会指南将维纳卡兰列为房颤患者复律药物治疗的可能选择之一，但未就其使用提出直接的循证等级推荐[11]。
当膜电位去极化达到某一阈值时，膜上的Na+通道大量开放，允许Na+快速流入心肌细胞，对应于瞬时INa。INa峰值是心脏动作电位上升的原因。在动作电位快速去极化后，失活延迟或同一Na+通道的极小部分重新开放，会产生第2种不同的成分，称为持续性或晚钠电流(INaL)[12,13,14]。在正常条件下，这种电流的振幅很小，在许多物种中，包括人类[14]，仅占峰值电流的0.1%~1%。
但是在病理情况下，INaL病理性增强[15,16]，增强的INaL降低净复极电流和复极储备，延迟复极，导致APD延长，复极持续时间的离散度和变异性增加[17]。在某些情况下，细胞内Na+浓度([Na+]i)显著增加，这促使Na+通过Na+-Ca2+交换流出，相应的Ca2+流入导致细胞内Ca2+超载，细胞内Ca2+浓度([Ca2+]i)升高。总之，心室复极异常和[Na+]i依赖性[Ca2+]i超负荷导致后电位(早期和延迟后去极化)和APD延长，导致房性和室性心律失常的发生[14,18]。因此，选择性抑制INaL可能提供一种有效的治疗策略[19]。
在家兔离体心室肌细胞及家兔离体灌流心脏中的实验结果显示，通过抑制INaL可以阻止APD延长、单相时程延长和心律失常的发生[14]。长时间心室颤动期间INaL抑制可降低随后复颤的易感性，部分是通过减轻细胞内钙离子的失调来实现的，提示雷诺嗪的潜在治疗用途，并应在心脏骤停模型中进行进一步测试[20]。
选择性抑制心肌细胞的晚钠电流，治疗浓度不影响峰钠电流和室内传导，因此没有或仅有低的致心律失常风险。选择性晚钠电流抑制剂可缩短APD和QT间期，降低复极离散度，增大复极储备和复极后不应期。代表药物雷诺嗪，除抑制晚钠电流外，还抑制延迟整流钾电流(IKr)，因此在正常心脏轻度延长QT间期，在晚钠电流增大占优势的心脏，则缩短QT间期，临床可改善心肌缺血，用于治疗稳定型心绞痛，急性冠脉综合征预防和减少室性心律失常[室性早搏(室早)，短阵室性心动过速(室速)]，也可能预防房颤的发生，静脉制剂可能用于室性心律失常电风暴急性处理。
尼非卡兰可高度选择性地阻断快速激活的延迟整流钾电流(IKr)，而不影响内向钠和钙电流或β肾上腺素能活性[21,22]。尼非卡兰可延长心室和心房肌细胞的有效不应期(effective refractive period，ERP)，从而发挥抗心律失常作用[22]，同时可以延长QT间期，降低除颤阈值，对各种再发性心律失常效果更为显著[23]。越来越多的临床数据表明，尼非卡兰是治疗难治性室性心律失常有效且安全的药物，尤其是在左心室功能受损的患者中[24,25]。该药于1999年在日本上市，2014年在我国上市。2010年的《欧洲复苏委员会指南》和《心肺复苏国际共识》推荐使用尼非卡兰治疗室性心律失常[26,27]。最近，国内学者发现其有减慢房室旁路传导作用[22]。已有研究开始探索将尼非卡兰用于治疗房性心律失常和房颤的复律[28,29]。
尼非卡兰的半衰期相对较短，约为90 h。需要负荷剂量和持续静脉输注，以立即起效和维持疗效。此外，尼非卡兰只能作为静脉注射用于治疗室性快速心律失常[30]。然而，由于心室壁心肌细胞延迟性IKr的异质性，尼非卡兰可能导致心室壁细胞复极不一致，并通过延长QT间期增加心室壁复极离散度。TdP是尼非卡兰的严重不良反应[31]，因此，在使用尼非卡兰需要通过监测心电图的QT间期来预防TdP的发生。
尼非卡兰是目前研究的热点药物之一，复律快速有效，但目前的临床研究多数基于小样本，且中国人群的研究数据较少，尚缺乏与胺碘酮等药物相比的有效性和安全性数据。
吡西卡尼属于Ⅰc类AAD，与其他Ⅰc类AAD不同的是，吡西卡尼具有独特的"肺静脉隔离作用"，它能够在延长心房有效不应期、减慢房内传导的同时，阻断左心房和肺静脉之间的电活动，从而发挥其独特的房颤复律作用。吡西卡尼复律的成功率高达45%~73%，优于丙吡胺[32]，常见不良反应有恶心、头晕、皮疹和心动过缓，其发生率较低，相比于安慰剂组和丙吡胺组，差异无统计学意义[33]。但该药禁用于充血性心力衰竭、高度房室传导阻滞及窦房传导阻滞的患者[32]。吡西卡尼和胺碘酮复律房颤疗效相比较，孰优孰劣，尚缺乏相应数据；此外，吡西卡尼对国人的安全性和有效性如何，目前尚缺乏相关研究。
(1)人Kv1.5通道(hKv1.5)阻滞剂：是人hKv1.5产生心脏IKur，仅在心房上功能性表达，在心室中几乎不表达[34]。选择性抑制hKv1.5有望延长心房APD而不影响人类心室APD。然而，在慢性房颤患者中，心房hKv1.5表达降低了50%以上[35,36]。hKv1.5由KCNA5编码，据报道，KCNA5的功能缺失突变可产生家族性房颤[37,38]，这表明hKv1.5的基因改变可显著增强心律失常易感性。因此，控制hKv1.5的表达水平可能对维持适当的心房电活动很重要，使hKv1.5成为治疗房颤的潜在有效靶点。
选择性Kv1.5特异性阻滞剂4-氨基吡啶(4-AP)可干扰Kv1.5的通道功能，降低IKur的振幅[39]。4-AP处理(24 h)可提高hKv1.5蛋白水平，促进hKv1.5糖基化，并以时间依赖的方式促进hKv1.5电流。长期4-AP治疗也显著增强hKv1.5在细胞膜、内质网和高尔基体中的定位。这些结果为开发hKv1.5通道阻滞剂，恢复慢性房颤患者IKur的功能提供了新的思路[40]。
(2)乙酰胆碱门控内向整流钾电流(IK，Ach)抑制剂：为迷走神经激活可降低心率，但主要通过缩短心房APD和ERP提高对房颤的易感性。乙酰胆碱门控内向整流钾电流(IK，Ach)是心房迷走神经刺激的主要电生理效应器，有助于缩短APD[41]。此外，在长期持续性(慢性)房颤患者中，IK，Ach能发挥非激动剂依赖的"组合性"活性，即使在没有迷走神经刺激的情况下也能促进APD缩短[42,43]，该作用主要发生在心房。因此，IK，Ach被认为是心房选择性抗心律失常治疗的潜在靶点，可将室性心律失常风险降至最低[44]。新型高效高特异性Ik，Ach抑制剂——XAF1407，能有效抑制马房颤模型中持续快速心动过速诱发的短时房颤，且无明显不良反应[45]，也可有效抑制山羊的短时房颤，为了评估XAF-1407在房颤诱发重构的后期时间点的疗效，有必要进行更长时间的房颤维持的随访研究[46]。
(3)新受体——M受体：是多种M受体亚型在大型哺乳动物的心房中表达，包括人类[47,48]，越来越多的证据表明非乙酰胆碱刺激2型毒蕈碱受体(M2)受体在迷走神经刺激的功能反应中发挥作用[49,50]。此外，不同M受体亚型的表达和功能在犬人工维持房性心动过速或实验性心力衰竭1周后发生改变[51]。这些发现表明心脏疾病中心房M受体亚型存在着动态重构。Gq偶连的M1受体对人心房的Ik，Ach有调节作用，在慢性房颤患者中，他对IkAch的相对贡献度增加，这可能对理解房颤病理生理学具有重要意义，有利于促进新的治疗策略的发现[52]。
(4)弱内向整流钾通道相关酸敏感钾通道-1(weak inwardly rectifying K channel-related acid-sensitive K channel-1，TASK-1)抑制剂：心房APD的缩短是房颤的基本机制，尤其是慢性心律失常的临床阶段(持续性或永久性心律失常)，此类患者的治疗目前尚存在挑战[53,54]。心房选择性K2P3.1表达增加，促进了慢性房颤患者的APD缩短[54,55]。已在细胞水平揭示了TASK-1抑制的治疗效果：特异性阻断TASK-1电流可延长慢性房颤患者心房肌细胞的APD[54]。A293是一种高亲和力的TASK-1抑制剂，对心房TASK-1电流的抑制作用在体内和体外研究中都得到了验证，可快速转复阵发性房颤，提示A293具有对房颤的治疗潜力[56]。基于猪的持续性房颤大动物模型显示A293可通过抑制心房TASK-1电流，在体内发挥抗心律失常作用，可用于持续性房颤大动物模型的节律控制。但抑制TASK-1可能会增加肺动脉压力，临床应用需谨慎[57]。多沙普兰通过抑制TASK-1通道，显著抑制持续性房颤猪模型的房颤发作并使细胞电生理正常化。分离的人心房肌细胞，膜片钳实验可再现多沙普兰对TASK-1的抑制作用[58]。
(5)基因治疗——腺相关病毒抗TASK-1-siRNA(小干扰RNA)基因转移是腺相关病毒为基础的抗TASK-1基因治疗，抑制了房颤并纠正了猪房颤模型中的细胞电生理重构。这项研究在一个大型动物模型中建立了TASK-1通道上调的致心律失常意义，并将抗心律失常的抗TASK-1干预转化为临床前应用。抗TASK-1基因治疗亦可以扩展和个性化的多模式治疗策略[59]。
(6)心脏2型鱼尼汀受体(ryanodine receptor 2，RyR2)与细胞内Ca2+处理异常为RyR2介导的肌质网Ca2+泄漏增加在心力衰竭和心律失常的发生中起重要作用。越来越多的证据表明心力衰竭存在RyR2功能障碍和舒张性Ca2+渗漏[60,61]。舒张性Ca2+渗漏通过激活内向钠钙交换电流，可去极化膜电位，促进触发活动的发展，导致心力衰竭患者发生心律失常[62]。交感神经通过β肾上腺素能受体激活和随后的RyR2磷酸化和氧化，加剧舒张性钙漏而引发心律失常。因此，使用已知的ryanodine受体稳定剂丹曲林(dantrolene)能稳定RyR2功能，减少心力衰竭患者因交感神经增强而引发的房颤[62]，也能通过稳定压力负荷而预防室速的发生[63]，但不能缓解心力衰竭进展[64]。氟卡尼是一种Ⅰc类抗心律失常药，在儿茶酚胺敏感性多态性室速(catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia，CPVT)的小鼠模型中，研究者发现钠通道阻滞并不能预防室速，其RyR2通道抑制才是氟卡尼抗CPVT心律失常的主要机制[65]。氟卡尼可以降低RyR2基因突变的CPVT患者的室性心律失常的发生[66,67]。卡维地洛在RyR2基因L4115F、V4653F和外显子3缺失的CPVT心肌细胞中分别消除了31%、36%和46%的Ca2+异常，氟卡尼对应的消除水平分别为33%、30%和52%[68]。氟卡尼对CPVT的疗效不是突变特异性的，可因钙超载而降低[69]。需要警惕的是，氟卡尼在低活动条件下反常激活心脏RyR2受体通道，具有潜在的促心律失常作用[70]。
(7)中药制剂：近年来，中药制剂在治疗室性心律失常上取得了一些进展。荟萃分析显示，参松养心胶囊联合使用常规抗心律失常药物，减少室早发作[71]。单用参松养心胶囊的效果也在随机、双盲的多中心临床研究中也得到了证实，较美西律或安慰剂，减少室早发作的效果更显著，可缓解临床症状[72]。对于心力衰竭合并室早的患者，在减少室早发生的同时，参松养心胶囊还可以改善心功能[73]；对窦性心动过缓合并室早的患者，参松养心胶囊在减少室早发作频率的同时，并不会增加窦性心动过缓的风险，甚至还能在一定的程度上有提高窦性心动过缓患者的心率[74]。
对于不具备房颤手术适应证，或患者及其家属不愿意接受手术治疗的患者，或手术之后复发的患者，中药治疗也可以起到补充。对于阵发性房颤的患者，参松养心胶囊维持窦性心律的效果不劣于普罗帕酮，安全性更高[75]，稳心颗粒也有类似的疗效[76]。因此，在最新的房颤指南中，推荐单独使用参松养心胶囊(证据级别ⅡB)或稳心颗粒(证据级别ⅡC)维持阵发性房颤患者的窦性心律，也可与传统抗心律失常药物联合使用(证据级别ⅡC)[77]。
近半个世纪以，AAD整体进展缓慢。但近几年，AAD的新分类和新靶点不断涌现，促进了AAD的研发热度，但其具体有效性和安全性如何，尚需要在新药研发和临床实践中接受长期考察。此外，随着心律失常机制研究的进展，我们对传统药物的作用机制和途径了解更加深入，定位更加清晰，有利于临床医生对心律失常患者的精准治疗。
所有作者均声明不存在利益冲突
