本文报道1例以高球蛋白血症为特点的妊娠合并干燥综合征患者的诊疗过程及妊娠结局。患者入院时孕26周+4，胎膜早破，既往有反复紫癜、贫血病史，多次产前检查提示球蛋白升高，无明显口干、眼干等症状，孕前及孕期未进行相关检查明确诊断。入院后行免疫固定电泳及自身免疫抗体检查诊断为干燥综合征，并给予羟氯喹治疗。于孕27周阴道分娩，新生儿出生体重870 g，转新生儿科治疗2.5个月一般情况良好出院。随访患者至产后3个月，复查球蛋白升高，血沉及类风湿因子仍异常，继续口服羟氯喹治疗并定期随访。临床应重视球蛋白升高这一表现，警惕干燥综合征可能。
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孕妇26岁，孕1产0，因"停经26周+4，阴道流血伴腹痛29 h"于2018年1月22日就诊于浙江省台州市第一人民医院。患者平素月经规律，周期7/30 d。入院前产前检查3次，均提示球蛋白升高（分别为42.8，43.5和50.8 g/L，正常参考范围20~40 g/L），血红蛋白99~110 g/L。孕17周首次产前检查，肝功能检查提示总蛋白88.1 g/L，白蛋白45.3 g/L，球蛋白42.8 g/L；血小板、尿常规及肾功能正常，未至血液科进一步检查。13年前因"双下肢皮疹"就诊于当地医院，血常规检查提示贫血，血小板计数及尿常规正常。后就诊于多家医院，诊断"过敏性紫癜"。平素间歇性双下肢皮疹发作，均能自行消退，不定期血常规检查提示反复轻度贫血，尿常规无异常，未行其他检查。既往无明显口干、眼干，无皮肤干燥，无口腔溃疡、脱发及关节肿痛等。入院体格检查：血压、心率正常，全身无皮疹红斑，双下肢无水肿、无色素沉着。产科检查：宫底脐上二指，宫缩不规则，外阴湿润，阴道内少量淡红色血迹，未见明显羊水池，宫口未开。辅助检查：羊水结晶阳性。血常规检查：血红蛋白106 g/L，血小板计数328×109/L；肝功能：总蛋白85.8 g/L，白蛋白32.8 g/L，球蛋白53 g/L。尿常规、肾功能正常。免疫球蛋白3项：IgA 4.98 g/L，IgG 21.5 g/L；免疫固定电泳：未检测到单克隆免疫球蛋白；自身免疫抗体：抗核抗体阳性（1∶1 000），抗SSA（anti-Ro/SSA）抗体阳性，抗SSB（anti-La/SSB）抗体阳性，抗双链ds-DNA抗体、抗核小体抗体、抗组蛋白抗体、抗线粒体抗体、抗Sm抗体等均阴性。类风湿因子126 IU/ml，血沉48 mm/h。补体正常，抗磷脂抗体阴性。心脏彩超、肝胆胰脾B超未发现异常。患者入院后有阴道流液，考虑胎膜破裂。入院诊断：难免流产，孕1产0，孕26周+4，妊娠合并过敏性紫癜，妊娠合并轻度贫血。入院后予促胎肺成熟、抑制宫缩、预防感染及改善贫血等治疗。因球蛋白升高，查免疫球蛋白、免疫蛋白电泳及血清、尿中免疫球蛋白轻链κ、λ的含量后排除多发性骨髓瘤等血液系统疾病，请风湿免疫科会诊考虑干燥综合征，且类风湿因子、血沉等均支持该诊断，予羟氯喹0.1 g每日2次口服治疗。患者保胎治疗3 d后出现宫缩，药物不能抑制，于孕27周经阴道分娩，新生儿重870 g，转新生儿科，新生儿心脏超声提示房间隔小缺损（Ⅱ孔型）、卵圆孔未闭。新生儿住院2.5个月一般情况平稳后出院，头颅MRI提示早产儿脑改变。患者产后停服羟氯喹，产后3个月（4月18日）复查血常规：血红蛋白129 g/L，血小板计数281×109/L；血沉51mm/h；类风湿因子150 IU/ml；补体正常；IgA 7.73 g/L，IgG 29.5 g/L；肝功能：总蛋白95.8 g/L，白蛋白45.7 g/L，球蛋白50.1 g/L。继续口服羟氯喹治疗并定期随访。
干燥综合征是一种主要累及全身外分泌腺体的慢性炎症性自身免疫性疾病，我国人群患病率为0.2%~0.7%，女性明显多于男性，可发生于任何年龄，但40岁以上多见[1]。干燥综合征分为原发性和继发性，前者不合并其他自身免疫性疾病，而后者是指与其他弥漫性结缔组织病并存，如系统性红斑狼疮等。虽然干燥综合征不影响女性患者的生育能力，但可影响妊娠结局。
干燥综合征临床表现复杂，最常侵犯的靶器官为唾液腺和泪腺，表现为口干、眼干，血液系统、肾脏、消化道、心肌、肺和骨骼肌肉等也可受累，出现复杂的临床表现[2]。因此，对于外分泌腺损害症状不明显的患者，需加强临床识别，提高对该疾病的认识，以免造成误诊、漏诊。
本例患者无眼干、口干等典型的干燥综合征表现，产前检查多次提示球蛋白升高，但未行进一步检查明确球蛋白升高的原因。研究表明球蛋白升高可为某些疾病的早期表现，临床上应引起重视。国内一项研究对268例高球蛋白血症患者进行分析，发现高球蛋白血症常发生于感染、恶性肿瘤、自身免疫性疾病、慢性肝病及浆细胞病（多发性骨髓瘤为主）患者[3]。高球蛋白血症在干燥综合征患者中常见，绝大部分为多克隆性，可导致体液免疫功能紊乱。本例孕妇无感染，无肝病，免疫球蛋白检查提示主要为IgG升高，免疫固定电泳未检测到单克隆性免疫球蛋白，排除了多发性骨髓瘤等浆细胞病，结合自身免疫抗体等检查诊断干燥综合征。患者有非血小板减少性紫癜及轻度贫血病史多年，孕前未查肝功能及免疫指标，不排除孕前即存在干燥综合征。干燥综合征患者血液学异常（贫血、白细胞计数和血小板计数降低）比较常见。大样本研究发现干燥综合征患者贫血发生率为20%，目前原因尚不完全明确[4]。干燥综合征也可引起皮肤紫癜，原因是高球蛋白血症导致血管脆性增加，通透性增强及免疫复合物介导的皮肤血管炎[5]，其皮疹与过敏性紫癜、血小板减少性紫癜相似，文献报道临床上高球蛋白血症性紫癜极易出现漏诊误诊[6,7,8]。本例患者既往诊断"过敏性紫癜"，反复贫血，回顾病史其紫癜原因不排除高球蛋白所致，需随访进一步明确。
干燥综合征好发于40~50岁女性，大多数干燥综合征患者在发病时已超过生育年龄，既往对于其与妊娠的关系关注并不多，但随着目前我国高龄孕妇的增多，很多干燥综合征患者妊娠，因此相关的妊娠问题逐渐受到重视。干燥综合征较为突出的特点是患者体内B细胞高度活化，导致高免疫球蛋白血症和多种自身抗体产生，大量B细胞、浆细胞浸润至泪腺及唾液腺，少数可进展为B细胞淋巴瘤[9]。高球蛋白血症是判断干燥综合征活动性的重要血清学指标，但未检索到以高球蛋白血症为特点的妊娠合并干燥综合征的相关报道，国内外有关妊娠与干燥综合征的研究主要关注干燥综合征对妊娠结局的影响。
国内有关妊娠合并干燥综合征的报道较少，且大多为病例报告。一项回顾性研究分析了北京协和医院39例妊娠合并干燥综合征患者的转归情况，72%发生分娩期并发症，7例患者出现胎儿异常，其中胎死宫内3例，小于胎龄儿2例，先天性畸形2例[10]。
国外研究大多显示干燥综合征患者流产、早产、胎儿低出生体重的发生率及剖宫产率均高于健康孕妇，但不同研究之间各不良妊娠结局发生率差异较大，有的结论甚至相反[11,12,13]。故有研究对此进行meta分析，评估干燥综合征与不良妊娠结局之间的关系，结果显示，与正常妊娠相比，干燥综合征与早产、流产或死产之间无明显关联，但干燥综合征患者总的妊娠丢失率为正常者的1.77倍[14]。比较公认的研究结论为干燥综合征可引起不良的胎儿结局，即新生儿狼疮和先天性心脏传导阻滞[15,16]。可能原因是胎盘作为靶器官受到免疫损害，妊娠12周左右母体的抗核抗体、抗SSA抗体、抗SSB抗体等IgG能够通过胎盘进入胎儿体内，并可诱发胎儿心肌炎、结合凋亡细胞及导致心律失常[17,18]。此外，妊娠期30%的干燥综合征患者病情加重（通常源于发生了肺动脉高压），产后更是如此[19]。
干燥综合征患者计划妊娠前必须接受相关检查及孕前咨询，理想情况下，病情应在孕前3~6个月得到控制。由于先天性房室传导阻滞是干燥综合征最严重的不良结局，建议在妊娠16~20周行胎儿超声心动图和产科超声检查，目的是早期诊断和早期治疗不完全的胎儿房室传导阻滞，从而改善胎儿预后[20]。干燥综合征尚无彻底根治的方法，主要是对症治疗和免疫抑制治疗。糖皮质激素在妊娠期应用较为安全，泼尼松、甲泼尼龙在妊娠各阶段均可使用。此外，羟氯喹是妊娠期可安全选择的药物[21]。如果干燥综合征患者孕期出现严重内脏损害等表现，一般建议终止妊娠后，应用糖皮质激素和免疫抑制剂治疗；若孕期病情稳定，则定期随访观察。
本病例资料提示，高球蛋白血症应引起重视，并进行相关检查以明确病因。干燥综合征患者妊娠属于高危妊娠，需要产科、风湿免疫科和儿科医生合作管理。
