本文报道一例TALDO1基因复合杂合变异导致的转醛醇酶缺乏症患儿。孕母有不良孕产史，产前检查发现胎儿超声异常，产前全外显子组测序检出TALDO1基因存在c.462-2A>G和c.574C>T（p.R192C）可能致病性杂合变异。患儿出生胎龄38周+1，生后存在特殊体征（皮肤松弛/皱褶多、低耳位等）、脾大、贫血、肝功能和凝血功能异常，结合产前诊断结果诊断转醛醇酶缺乏症。患儿现1岁3月龄仍可见双手背及颈背部皮肤较松弛且皱褶多。本病例提示，对于出生有肝脾大、贫血、血小板减少、凝血功能异常，同时伴特殊体征如皮肤松弛/皱褶多、低耳位等，需警惕转醛醇酶缺乏症的可能。
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患儿女，第2胎第2产。母亲33岁，末次月经2019年10月，孕24周+开始外院产前超声发现胎儿大脑中动脉流速峰值进行性增高、双侧鼻骨低回声、肝右叶长度正常高值、心胸比增大、心包少量积液和胎盘增厚，定期监测胎儿超声。脐带血穿刺查血常规示白细胞和血红蛋白低，血小板正常。羊水甲胎蛋白6 126 U/ml，巨细胞病毒IgM抗体阴性，抗人球蛋白试验阴性。结合既往不良生育史，考虑可能存在遗传病，故于孕34周时转诊于广州市妇女儿童医疗中心要求进一步产前诊断。
孕妇5年前第1次妊娠，因“胎儿生长发育异常、大脑中动脉流速峰值明显升高、心胸比增大、胎盘增厚”于36周+在外院剖宫产娩出，男婴，出生体重1 500 g。生后发现血红蛋白、血小板、血清白蛋白明显减低，凝血酶原时间、凝血酶时间及活化部分凝血活酶时间测不出，纤维蛋白原低，对症治疗后贫血、血小板减低及凝血功能均无改善且进一步加重，于生后18 d治疗无效死亡。
孕妇2020年5月29日转入本院后脐带血穿刺染色体核型分析、染色体微阵列分析、快速分子诊断、地中海贫血基因、耳聋基因、脊髓性肌萎缩症基因检测均未见异常；全外显子组测序提示TALDO1基因存在c.462-2A>G剪接变异和c.574C>T（p.R192C）罕见错义变异的复合杂合变异（图1），分别遗传自母亲及父亲，依据美国医学遗传学与基因组学学会（American College of Medical Genetics and Genomics，ACMG）变异分类指南，该变异为“2类-可能致病”。孕妇遗传咨询后选择继续妊娠，孕38周+1阴道分娩，羊水清，无胎膜早破，新生儿出生体重2 760 g，1、5、10 min Apgar评分分别为8、9和9分，转新生儿重症监护病房。新生儿生后稍有气促、呻吟、青紫，体格检查示肺部湿啰音，腹部膨隆、腹壁静脉显露，肝脾无明显增大。有特殊体征，包括多毛、皮肤松弛/皱褶多、反蒙古样倾斜、眶下折痕、鼻梁塌陷、低耳位和阴蒂肥大（图2）。生后脾脏进行性增大，肝功能轻度异常，凝血酶原时间、凝血酶时间及活化部分凝血活酶时间延长，纤维蛋白原低，凝血因子活性均降低，血小板和血红蛋白降低，血清铁蛋白轻度升高（表1）。生后第6天心脏彩超示动脉导管未闭及房水平左向右分流。尿液气相色谱-质谱分析见大量木糖醇。血浆氨基酸分析以及肝胆胰脾、双肾、肾上腺、头颅超声和脑电图均正常。结合产前脐带血外显子组测序结果，患儿确诊“转醛醇酶缺乏症”。患儿生后予有创辅助通气1 d，补充维生素K1、输注新鲜冰冻血浆2次及纤维蛋白原1次，合理喂养等对症支持治疗，血小板及血红蛋白无进行性下降，肝功能、凝血功能明显改善，生后第8天好转出院。出院后一直服用乙酰半胱氨酸、维生素E、维生素C及维生素AD。定期门诊随访发现患儿持续贫血，但血红蛋白呈缓慢上升趋势，血白细胞、血小板、肝酶、白蛋白、凝血功能、纤维蛋白原、血脂基本维持在正常水平。尿液气相色谱-质谱分析提示木糖醇增高、核糖醇逐渐减少。7、10月龄连续2次尿液气相色谱-质谱分析基本正常（表1）。随访期间监测患儿体格和神经运动发育基本正常。10月龄可独站片刻，可手膝爬，能拇食指捏物，会发“DADA”音，1岁可独走。特殊体征逐渐不明显，现1岁3月龄仍可见双手背及颈背部皮肤较松弛且皱褶多，继续随访中。
患儿实验室指标在生后不同时间的变化
患儿实验室指标在生后不同时间的变化
| 实验室指标/检查项目 | 1日龄 | 2日龄 | 5日龄 | 1月龄 | 7月龄 | 10月龄 | 正常参考值范围 |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 白细胞（×109/L） | 10.1 | 9.3 | 6.4 | 3.1 | 5.7 | 6.5 | 7.0～20.0 |
| 血红蛋白（g/L） | 117 | 98 | 95 | 77 | 97 | 100 | 135～195 |
| 血小板（×109/L） | 95 | 79 | 119 | 246 | 408 | 517 | 140～440 |
| 活化部分凝血活酶时间（s） | 101.8 | 59.4 | 58.2 | 53.1 | 45.1 | 未查 | 28.0～45.0 |
| 凝血酶原时间（s） | 30.7 | 24.0 | 17.5 | 13.8 | 13.0 | 未查 | 11～15 |
| 纤维蛋白原（g/L） | 0.60 | 0.91 | 1.55 | 1.51 | 1.60 | 未查 | 2.00～4.00 |
| 丙氨酸转氨酶（U/L） | 48 | 未查 | 31 | 44 | 59 | 46 | 7～40 |
| 天门氨酸转氨酶（U/L） | 89 | 未查 | 34 | 66 | 92 | 84 | 5～60 |
| 白蛋白（g/L） | 23.1 | 未查 | 28.1 | 38.9 | 47.4 | 50.7 | 40.0～55.0 |
| 铁蛋白（ng/ml） | 未查 | 389.4 | 未查 | 未查 | 未查 | 未查 | 10.0～291.0 |
| 尿液气相色谱-质谱分析 | 未查 | 未查 | 阳性 | 阳性 | 阴性 | 阴性 | 阴性 |
转醛醇酶缺乏症是一种罕见的戊糖磷酸途径（pentose phosphate pathway，PPP）常染色体隐性遗传病，于2001年由Verhoeven等［1］首次报道，至今全世界共报道约40例，大部分来自沙特阿拉伯及土耳其等国，约80%出生在近亲结婚家庭［2］，国内仅检索到1例报道［3］。
1. 转醛醇酶缺乏症的病理机制：PPP是葡萄糖-6-磷酸在一系列不可逆和可逆反应中转化为核糖-5-磷酸的重要通路，转醛醇酶是可逆反应（非氧化部分）的第二种酶，与转酮醇酶共同在PPP与糖酵解之间建立可逆连接［4］。转醛醇酶缺乏的患儿可出现7-磷酸景天庚酮糖的堆积及核糖-5-磷酸的循环失败，导致烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸和谷胱甘肽缺乏，脂质过氧化物的水平增加和线粒体跨膜电位丧失［5］。7-磷酸景天庚酮糖的堆积是肝脏损伤和纤维化的原因［1，6］。转醛醇酶缺乏最常累及肝脏和血液系统，但临床表型多样且广泛，但几乎都存在肝脾肿大、肝功能异常、贫血、血小板减少、心脏疾病和特殊体征。
2. 转醛醇酶缺乏症的表型与基因型：2019年有研究总结了已报道的34例转醛醇酶缺乏症患儿的表型、基因型及表型-基因型的相关性，结果发现65%的转醛醇酶缺乏症患儿在早期（胎儿或新生儿期）出现临床表现，亦有部分患儿3月龄后出现临床表现，甚至有1例患儿9岁时经家庭筛查才被发现；且临床表型多样，约50%的患者出现特殊体征，突出表现为皮肤异常（68%）、三角脸、低耳位、宽嘴和薄嘴唇等，皮肤异常主要表现为皮肤松弛/皱褶多［2］。本例患儿的特殊体征在既往病例报道中亦有描述［6, 7］，未见宽嘴及薄嘴唇。这些特殊体征在新生儿期更明显，随年龄增长可能会减弱或消失。本例患儿随访至1岁3月龄仍可见双手背和颈背部皮肤较松弛且皱褶多，但较出生时有所减轻。转醛醇酶缺乏症患者除特殊体征外，还会有多系统受累，且程度不一。肝脏中转醛醇酶活性最高，因此肝脏最常受累且预期影响最大。早期发病者有70%以上出现肝大，晚期发病者100%有肝大。无论早期还是晚期发病，约一半的患者同时有肝脾肿大。首例报道的患儿主要临床表现为肝功能异常及凝血障碍［1］。50%患儿存在肝合成功能下降（凝血因子缺乏、血清白蛋白低），转氨酶、胆红素、甲胎蛋白升高［2］。部分患儿肝功能障碍呈进行性加重，可进展为肝硬化或肝纤维化，通过肝活检被证实［4，6］，有报道2例患儿接受了肝移植［5］。血液系统受累表现为三系减少，胎儿期即有严重贫血；1/3患儿新生儿期出现贫血，铁蛋白正常或升高，血小板下降是突出特征，随访中发现大多数患儿血小板减低可得到缓解。心血管系统异常最常见表现为动脉导管未闭及房间隔缺损。泌尿系统异常主要是近端和远端肾小管功能障碍如氨基酸尿、蛋白尿、电解质丢失以及肾结石、肾积水、右肾发育不良［8］。内分泌系统可能存在甲状腺功能低下、高胰岛素血症。生殖系统异常远期可能表现为提前继发性闭经及促性腺激素低下等［9］。此外神经系统受累的临床表现可有严重的肌无力和瞳孔不等大。本例患儿早期无肝肿大，但有脾肿大，转氨酶轻度升高，血清白蛋白低，各种凝血因子活性低下，凝血功能障碍，早期输注血浆及纤维蛋白原后凝血功能得到改善，随访发现肝脏合成功能逐渐好转，转氨酶正常，血清白蛋白水平逐渐升高，凝血功能也自行恢复。早期血红蛋白及血小板均下降明显，生后未输注红细胞及血小板，随访发现血小板恢复正常，仍有贫血，但无进一步加重。早期心脏彩超提示动脉导管未闭及房水平左向右分流，后复查心脏结构无明显异常。神经系统评估未见异常。本例患儿出生时有轻度阴蒂肥厚，随着年龄增长可能需要随诊生殖系统发育情况，青春期行性激素相关检查。本例患儿临床表现均符合转醛醇酶缺乏症患儿的临床特征。
3. 转醛醇酶缺乏症的诊断：转醛醇酶缺乏症的诊断主要依据临床特征性表型及实验室检查如尿液、血浆、酶和DNA分析。根据目前公认的尿液气相色谱-质谱检测，赤藓糖醇、木糖醇、阿拉伯糖醇等多元醇在转醛醇酶缺乏症患儿尿液中明显升高，景天酮糖、甘露庚酮醇、7-磷酸景天庚酮糖也明显升高［10］。既往报道所有患儿全外显子组测序均显示TALDO1基因变异，大多数为纯合子变异，符合近亲结婚家庭血缘关系相关高频率发病。目前已检出不同类型变异，如错义变异、框内缺失变异、移码变异等。本例患儿尿液气相色谱-质谱检测见大量木糖醇，外显子组测序显示TALDO1基因c.462-2A>G剪接变异和c.574C>T（p.R192C）错义变异的复合杂合变异，分别遗传自母亲及父亲，为“2类-可能致病”，c.462-2A>G剪接变异尚未检索到相关报道，c.574C>T（p.R192C）错义变异已有报道［5, 6］。基因型与表型没有明确的相关性。
4.转醛醇酶缺乏症的治疗及预后：转醛醇酶缺乏症目前尚无确切有效的治疗方法。1/3患儿死亡，多数于新生儿期发病，6个月内死亡，婴儿期主要以肝功能障碍为主，远期多数认知功能正常，少部分可能存在肌张力减退。本例患儿目前1岁余，脏器功能和血常规大致正常，尿液气相色谱-质谱检测未见明显异常，仍需继续随访评估。本例患儿母亲有不良孕产史，本次早孕期超声提示与第一胎相似的胎儿贫血，通过产前诊断脐带血检查胎儿有三系减少，外院定期监测胎儿超声，孕34周就诊于本院，全外显子组测序明确转醛醇酶缺乏症，此时已孕37周，且转醛醇酶缺乏症表型差别比较大，有预后好的报道，结合多学科产前胎儿会诊、产前咨询意见，孕妇选择继续妊娠。患儿的外观特征及临床表现均符合转醛醇酶缺乏症。患儿生后的实验室检查异常与其兄高度相似，但程度较轻，经长期服用乙酰半胱氨酸、维生素E、维生素C及维生素AD，目前结局良好。以上药物是否在治疗上发挥了重要作用目前尚不明确。对于转醛醇酶缺乏模型小鼠的研究及临床病例经验，对乙酰氨基酚可诱发肝功能衰竭或肝癌发生，伴有脾肿大及甲胎蛋白升高［11］。转醛醇酶缺乏症患儿应避免使用对乙酰氨基酚。目前关于乙酰半胱氨酸的药物研究表明，长期口服乙酰半胱氨酸可预防对乙酰氨基酚诱导的肝衰竭，与甲胎蛋白持续正常化及稳定的临床情况相关［12, 13］。
有研究建议，对于不明原因肝脾肿大、肝功能异常、肝硬化、凝血障碍、贫血、血小板低的患儿应进行尿液多元醇检查以筛查转醛醇酶缺乏症［14］。随着产前诊断技术的快速发展，此类患儿产前诊断完全可能。对于有不良孕产史的母亲，特别是有因为肝功能衰竭不明原因夭折患儿生育史者，产前诊断和产前多学科会诊可以有效指导此类疾病患儿的产前及生后管理。
所有作者声明无利益冲突
