孕妇，31岁，孕1产0，因“发现左下肢静脉血栓2年余，停经37周，下腹胀痛1 d”于2021年12月28日收住广州医科大学附属第三医院。孕前2年余曾因“无明显诱因左下肢肿胀半月”于外院经静脉彩超及造影确诊为左下肢深（股）静脉血栓形成，予左下肢静脉可回收滤器置入+左股静脉置管溶栓术，术后5 d取出静脉滤网+置入左髂外静脉支架后出院，2个月后因再发右下肢静脉血栓住院，经低分子量肝素（low molecular weight heparin，LMWH）6 000 U每日1次皮下注射+小剂量阿司匹林100 mg每日1次口服、利尿消肿等处理后出院。出院后改为口服利伐沙班（15 mg，每日2次）抗凝至本次孕前1月余停药，期间定期复诊，无下肢胀痛不适。

本次孕前2月余因“备孕、易栓症”完善全外显子组测序发现PROC基因变异（图1），确诊为遗传性蛋白C缺陷症（protein C deficiency，PCD）。本次妊娠为自然受孕，孕5周⁺外院查D-二聚体3 900 ng/ml，乙型病毒性肝炎（简称乙肝）病毒DNA 1.06×10⁶ IU/ml，丙氨酸转氨酶49 U/L，天冬氨酸转氨酶31 U/L。予LMWH 6 000 U每日1次皮下注射抗凝及替诺福韦（25 mg，每日1次）抗病毒治疗，孕13周⁺曾因“绒毛膜下血肿（42 mm×15 mm×42 mm）、先兆流产”于本院产科住院，无心悸、胸闷、呼吸困难和双下肢胀痛不适。完善凝血常规：纤维蛋白原3.40 g/L，D-二聚体11 455 ng/ml，蛋白C活性37.8%（↓），蛋白S活性24.9%，抗磷脂抗体未见异常；双下肢动静脉彩超显示左股浅静脉中段完全性血栓形成，左腘静脉陈旧性血栓形成（不完全性）。血管外科会诊后考虑“左下肢深静脉血栓形成”，予调整抗凝药物为LMWH（4 000 U，每12小时1次）皮下注射，动态监测大小腿围并复查凝血功能及彩超。孕14周⁺下肢静脉彩超提示左股浅静脉中段不完全性血栓形成可能（部分为陈旧性可能），左腘静脉陈旧性血栓形成可能（不完全性）。孕15周⁺因产科超声提示绒毛膜下血肿范围（50 mm×13 mm×45 mm）较前增大，调整LMWH（3 000 U，每12小时1次）皮下注射，病情平稳出院，门诊随访。并继续预防量LMWH皮下注射抗凝治疗。孕20周⁺加用小剂量阿司匹林（100 mg，每日2次）口服至孕37周，孕期无出血现象，定期监测肝功能未见异常。孕20周⁺复查下肢静脉彩超结果大致同前，未见新发血栓形成，余产前检查未见明显异常。围产期凝血药物剂量变化及监测凝血功能指标见图2。

点击查看大图

图1

本例遗传性蛋白C缺陷症孕妇及其父母PROC基因Sanger测序结果　三角示变异位点　1A：本例孕妇存在NM_000312.3(PROC):c.811C>T杂合变异，为新发变异，孕妇父母不存在该变异；1B：本例孕妇存在NM_000312.3(PROC):c.565C>T杂合变异，为母源遗传，孕妇父亲不存在该变异

点击查看大图

图1

本例遗传性蛋白C缺陷症孕妇及其父母PROC基因Sanger测序结果　三角示变异位点　1A：本例孕妇存在NM_000312.3(PROC):c.811C>T杂合变异，为新发变异，孕妇父母不存在该变异；1B：本例孕妇存在NM_000312.3(PROC):c.565C>T杂合变异，为母源遗传，孕妇父亲不存在该变异

点击查看大图

图2

本例孕妇抗凝药物剂量及D-二聚体变化

点击查看大图

注：VTE：静脉血栓栓塞症（venous thromboembolism）；LMP：末次月经（last menstrual period）

图2

本例孕妇抗凝药物剂量及D-二聚体变化

孕妇既往有乙肝表面抗原、e抗原和核心抗原阳性病史数年，2019年发现α地中海贫血（静止型携带者）。否认高血压、糖尿病病史，无过敏史。家族史：父亲心肌梗死病史；母亲高血压病史，曾阴道分娩4次，否认血栓性家族史。入院诊断：（1）左下肢深静脉血栓形成（陈旧型）；（2）PCD合并妊娠；（3）孕1产0，孕37周，单活胎，左枕前位；（4）慢性乙肝；（5）左髂外静脉血管支架置入术后状态；（6）α地中海贫血合并妊娠。

入院体格检查：体温37.0 ℃，脉搏86次/min，呼吸20次/min，血压120/84 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。全身皮肤未见淤血、淤斑。产科情况：宫高33 cm，腹围93 cm，先露头，半衔接。阴道检查：宫颈居中，质软，消退50%，宫口未开，先露S-3，胎膜存在，宫颈Bishop评分4分。入院后继续予LMWH（6 000 U每日1次）皮下注射。完善相关检查：乙肝病毒DNA定量2.13×10³ IU/ml，丙氨酸转氨酶37.7 U/L；凝血功能未见异常，D-二聚体3 486 ng/ml。双下肢静脉彩超示双下肢静脉内壁毛糙，血流速度缓慢。患者有阴道试产意愿，予阴道试产。孕38周⁺¹因宫颈不成熟予促宫颈成熟，14：00予LMWH（6 000 U）皮下注射后停用，次日（孕38周⁺²）临产行人工破膜和椎管内麻醉，胎心率延长减速持续4 min，考虑“胎儿窘迫”，经低位产钳助产一活男婴，无窒息复苏。第一、二、三产程分别为10 h 42 min、18 min和8 min。产时出血300 ml，产后2 h出血385 ml，产后24 h内阴道出血409 ml。产后24 h启动LMWH（5 000 U，每日1次）皮下注射抗凝治疗，产妇及新生儿5 d后出院。产后42 d调整为利伐沙班（20 mg，每日1次）口服抗凝。产后随访2个月，产妇无胸闷、胸痛及下肢肿胀不适，婴儿无爆发性紫癜或异常出血表现。

PCD可分为遗传性和获得性2类。遗传性PCD是常染色体显性遗传病，于1981年首次报道^［1］。蛋白C是一种依赖维生素K的血浆糖蛋白，相应的PROC基因位于染色体2q13-14，其变异可导致编码的蛋白C水平和活性异常，多数为杂合基因缺陷。PCD发病率为1/500~1/200，临床表现为反复发生的血栓事件，而极少数纯合子或复合杂合子变异与新生儿暴发性紫癜有关，病死率极高，发生率极低（1/750 000~1/500 000）^［2］。

1.遗传性PCD的诊断：对于年龄<50岁、反复发作异常部位静脉血栓栓塞症（venous thromboembolism，VTE）、家族性血栓病史的血栓患者需警惕是否存在遗传性易栓症，相较其他易栓症如凝血因子V基因Leiden变异、凝血酶原基因变异及凝血酶原G20210A基因变异，抗凝蛋白如蛋白C缺乏具有种族特异性，在亚裔人群更常见^［3］。确诊遗传性PCD的首选方式是蛋白C活性和抗原检测，可联合家系检测。正常血浆中蛋白C活性为70%～140%，早孕期蛋白C活性呈上升趋势，平均每日增加0.2%，孕中期蛋白C活性可较非孕期增加20%以上^［4］，此后则无明显变化^［5］，故孕期的蛋白C检测结果依旧可靠。若在非血栓急性期、排除使用抗凝剂及获得性因素后发现蛋白C活性<65%，可进一步完善基因分型以明确诊断^［6］。本例患者血栓事件首发年龄为29岁，否认有长期制动、服用避孕药、外伤等诱因，短时间内再次出现血栓复发，病因未明，在本次孕前经全外显子组测序发现PROC基因变异确诊为遗传性PCD。

部分携带蛋白C变异基因者可终身无血栓事件发生，如本例患者母亲为PROC基因变异携带者，但并无血栓形成表现，且既往曾分娩4次，孕期及产后均未接受抗凝治疗。这提示遗传性PCD的基因型和临床表型并非对等关系，临床表现还取决于变异类型及蛋白C活性，是否需抗凝治疗取决于首次发生血栓事件的时间和复发次数，除涉及手术、妊娠或长期制动等发生VTE的高危情况外，不推荐对无症状患者进行抗凝治疗^［7］。

2.遗传性PCD合并妊娠的管理：遗传性PCD合并妊娠与不良妊娠结局如复发性流产、胎死宫内、胎儿生长受限及子痫前期有关，且增加血栓性事件的发生风险。据统计，既往无血栓病史和有栓病史的PCD患者妊娠期VTE的发生率分别为0.1%～1.7%和4%～17%^［8］，故应将既往有血栓病史的PCD患者视为高危人群。由于目前国内外尚缺乏针对妊娠期遗传性易栓症妇女的管理共识，各指南针对遗传性PCD孕产妇管理的意见^{［8, 9, 10, 11］}也不同（表1），临床管理建议个体化。

点击查看表格

表1

遗传性PCD合并妊娠孕期及产后预防VTE各指南建议汇总

表1

遗传性PCD合并妊娠孕期及产后预防VTE各指南建议汇总

时期	既往VTE史	2017年RCOG［9］	2018年ASH［10］	2018年ACOG［8］	2021年JSOG［11］
孕期	无	咨询产科专家，可 预防性抗凝	无症状者不建议使用 预防性抗凝	严密监测，无需抗凝治疗	严密监测，无需抗凝治疗
	有	予预防性抗凝	无症状者不建议使用 预防性抗凝	VTE家族史者可严密监测或预防性抗凝；VTE 病史者应接受预防性或中等剂量抗凝	可预防性抗凝或将孕前口服抗凝 药改为治疗量低分子量肝素
产后	无	应预防性抗凝至 产后6周	密切监测为主	严密监测，无需抗凝治疗，若合并其他危险因素 可预防性抗凝	可考虑预防性抗凝
	有	应预防性抗凝至 产后6周	可预防性抗凝	予抗凝至产后6周或长期抗凝	建议持续抗凝至产后6周

注：PCD：蛋白C缺陷症（protein C deficiency）；VTE：静脉血栓栓塞症（venous thromboembolism）；RCOG：英国皇家妇产科学会（Royal College of Obstetricians and Gynaecologists）；ASH：美国血液学会（American Society of Hematology）；ACOG：美国妇产科医师学会（American College of Obstetricians and Gynecologists）；JSOG：日本妇产科学协会（Japan Society of Obstetrics and Gynaecology）

PCD合并妊娠者建议计划分娩，有助于控制并调节抗凝药物的使用。在重新评估凝血功能、血栓形成倾向且确认活化部分凝血活酶时间正常后再分娩，并提前完善麻醉风险评估^［12］。妊娠合并PCD并非剖宫产的绝对指征，分娩方式需结合产科情况，若需阴道助产应避免胎头吸引；产后在无活动性出血的情况下应重启抗凝治疗。

本例患者虽无家族性VTE病史，但孕前曾有2次下肢深静脉VTE事件，孕前长期接受利伐沙班抗凝并经基因检测确诊为PCD，结合其既往反复发作的VTE病史，预测妊娠期VTE发生风险极高，故孕期有抗凝指征。但患者从备孕至孕5周⁺未抗凝，孕5周⁺后才开始接受预防量LMWH抗凝直至孕13周⁺因可疑新发下肢深静脉血栓形成改为治疗量LMWH，2周后因彩超提示绒毛膜下血肿增大，在权衡抗凝及出血风险后改为预防量LMWH。本次入院后再次评估血栓形成风险，凝血功能正常后于孕38周⁺¹计划性引产，分娩前计划性停用LMWH，因可疑胎儿窘迫行产钳助产，产后24 h重启LMWH抗凝。因考虑孕前曾有2次VTE病史，产后42 d停用LMWH改为利伐沙班口服并停止母乳喂养。产后随访2个月，母儿一般情况良好。

本例虽获得良好的妊娠结局，但结合文献复习认为该例管理中仍不乏需改进之处：（1）该患者孕前至早孕期抗凝中断，结合患者病史及抗凝药物使用情况，按照2021年日本妇产科学协会建议在孕6周前停用口服抗凝药并使用治疗量LMWH，对于多次发作深静脉血栓的易栓症患者应长期抗凝，孕前不可停用抗凝药物^［11］。本例患者未定期就诊，或未就血栓相关问题进行孕前咨询，故缺乏连贯的抗凝治疗。（2）该患者孕期LMWH剂量存在争议：妊娠期是否接受抗凝预防及LMWH的使用剂量尚无统一意见，该患者属于有VTE病史的高危人群，2017年英国皇家妇产科学会及2018年美国妇产科医师学会建议可行预防性抗凝^{［8, 9］}，而2021年日本妇产科学协会提出可将孕前抗凝改为孕期治疗量LMWH^［11］，后者对于孕期抗凝更为积极。但本例患者早期曾出现先兆流产，接受治疗量LMWH后出现绒毛膜下血肿增大，故调整抗凝药物用量，动态监测下肢静脉彩超未见新发血栓形成，D-二聚体未见大幅度升高，故持续予以预防量LMWH。（3）终止妊娠及产后重启抗凝时机需严格把握：本例患者孕38周⁺¹行计划性分娩，对于PCD合并妊娠者建议孕39周计划性分娩，需严格把握终止妊娠时机，此类患者应在产后评估及排除出血风险后重启抗凝，阴道分娩后重启时机为产后4～6 h。本例患者分娩时间为当日下午，有产钳助产史，且为产后出血的高危人群，严格按照重启抗凝时机应为次日凌晨，由于此时重启不利于病情观察，故选择产后24 h重启抗凝治疗。

综上，遗传性PCD合并妊娠患者的抗凝管理应个体化，充分且密切监测下的抗凝治疗可显著降低血栓发生率，多学科综合管理并加强血栓监测，有助于改善妊娠结局。