施炯及其同事探讨有关阿尔茨海默病临床试验的最新证据以及新的治疗策略。

神经退行性疾病是影响大脑神经元存活和功能的多种疾病总称。由于神经元丢失通常会导致认知功能下降并发展为痴呆症，所以痴呆症是神经退行性疾病的共同特征。根据世界卫生组织（WHO）的数据，2015年全世界痴呆症患者估计为4 747万人。随着人口的老龄化，这一数字将在2030年达到7 563万，到2050年将达到1.346亿。阿尔茨海默病（AD）是老年人痴呆症的最常见原因。痴呆症的自然病程，尤其是AD，会导致严重的残疾和依赖性。对护理人员和公共卫生系统的影响是惊人的。2010年，痴呆症的总成本估计为6 040亿美元，约占全球生产总值的1％（www.who.int）。当前还没有能缓解痴呆症的有效疗法。

AD的特征是除了记忆减退，还有至少另一个认知领域的损害，并且明显影响正常的工作和生活能力¹。在病理上，除神经元和突触丧失外，AD有两大明显的病理特征，即淀粉样β蛋白（Aβ）积累成弥漫性和神经炎性斑块，以及高磷酸化的tau蛋白呈神经原纤维缠结（NFT）²。

1984年学者首次对Aβ多肽进行测序，随后鉴定其为神经斑块的主要成分^3,4。Aβ是较大的跨膜淀粉样前体蛋白（APP）的产物。β-分泌酶和γ-分泌酶共同作用将APP分解成更小的片段。Aβ单体是通过其β链之间的骨架氢键形成的⁵。这些单体易于错误折叠，对神经变性过程至关重要。错误折叠的蛋白触发了进一步错误折叠，这些错误折叠的蛋白积聚成聚集体或斑块。

对常染色体显性遗传的早期家族性AD的研究表明，APP、早老素1和早老素2的三个基因之一的突变能导致Aβ产生增加。载脂蛋白E（APOE）ɛ4等位基因是迟发性散发性AD最强的遗传危险因素。APOEɛ4的杂合子能将AD的风险增加3到4倍，纯合子将其增加约12倍。APOEɛ4等位基因可减少Aβ的清除从而增加Aβ⁶。在这些基因研究的基础上，人们提出了淀粉样蛋白的假说⁷。后来的转基因Aβ小鼠模型为假说提供了进一步的证据和支持。Aβ的积累是AD发病机制的最初始阶段，Aβ触发了tau蛋白过度磷酸化和积累，导致神经元和突触丧失，最终产生临床症状^7,8。

另外，AD也是一种tau蛋白病。非病理性tau蛋白与稳定微管有关，微管构成细胞的骨架。在病理情况下，当tau蛋白过度磷酸化时，它会引起微管的分解以及脑中不溶性NFT的聚集物形成。在AD中，NFT从大脑内部结构扩散到更远的区域，即从边缘皮层到海马再到新皮层⁹。通常情况下，只有在新皮层中出现病理性tau蛋白之后，才会出现认知障碍¹⁰。病理和影像学的长期追踪研究显示与Aβ相比，病理性tau蛋白与认知能力下降有更密切的关系¹¹。

在过去的二十年中，针对Aβ的治疗侧重于降低Aβ的浓度并防止Aβ触发级联反应，并且开发了几种化合物针对各种形式的Aβ：单体、寡聚体、聚集体和斑块。最初的试验（AN1792）尝试向AD患者注射全长Aβ肽来实现主动免疫。由于出现了脑脊髓炎的并发症，这项研究提前终止了¹²。随后设计了其他增加从大脑中清除Aβ的方法，包括接种Aβ抗原（ABVac40、CAD106）、抗Aβ单克隆抗体（Bapineuzumab、Solanezumab和Crenezumab），以及抗Aβ多克隆抗体（免疫球蛋白）。减少Aβ产生和聚集的试验包括Aβ聚集抑制剂（曲米酸、鞘氨醇、PBT2）、γ-分泌酶抑制剂（Avagacestat和Semagacestat）、γ-分泌酶调节剂（Tarenflurbil）和β-分泌酶（BACE）抑制剂（LY2886721、Umibecestat、Elenbecestat、Verubecestat、Atabecestat和Lanabecestat）。这些研究均未达到临床疗效。可能是因为BACE还有其他对神经元发育至关重要的功能，BACE抑制剂使认知功能恶化。此外，由于γ-分泌酶抑制剂对Notch信号通路的影响，它们的使用引起了不利影响。

因为病理性tau蛋白与Aβ的临床密切相关，所以对tau蛋白的靶向治疗再次兴起。LMTM是一种亚甲基蓝衍生物，可减少tau蛋白的原纤化和聚集。Tideglusib是一种GSK-3抑制剂，可阻断tau蛋白激酶，从而阻止tau蛋白的异常磷酸化。但是这些疗法均未发现有临床效果。目前，针对早期AD患者的tau蛋白靶向免疫疗法（AADvac-1、ACI-35、BIIB092和ABBV-8E12）正在进行2期试验¹³。ABBV-8E12已在进行性核上性麻痹（PSP）患者中进行了研究。PSP被认为是"纯"的tau蛋白病，因为它具有丰富的病理性tau蛋白但缺乏淀粉样蛋白。由于临床无效，该研究提前终止。

这一系列的基于病理标志物的靶向治疗的失败可能有以下几种原因。首先，治疗的剂量可能不足。最早的一项临床试验（AN1792）有效降低了大脑中的Aβ浓度。但是，由于出现了脑脊髓炎，该试验被终止。这为将来的研究奠定了基调，随后进行的针对Aβ的免疫试验，最大程度地减少不良反应而不是最大程度地增加疗效。当有轻微的脑部炎症变化或微出血时，许多试验方案会预防性地提前终止。这些轻微的炎症变化可能提示的是免疫疗法的疗效，而不是脑炎的风险。此外，人血脑屏障（BBB）比低等物种的BBB更具限制性。因此，可能需要更高的浓度才能达到在动物模型中看到的治疗效果。例如，Solanezumab渗透入中枢神经系统（CNS）仅为血浆中浓度的0.1％至0.3％。当以较高剂量给药时，Aducanumab和Gantenerumab表现出更有意义的临床结果¹⁴。其次，关于在哪个阶段可逆转AD有相当大的争议。大多数失败的3期试验都招募了轻度至中度AD患者。纵向临床-影像-病理学相关研究表明，AD的病理改变在临床前阶段的几十年就发生了¹⁵，所以针对该疾病免疫治疗的最佳时机是在临床症状出现之前。由此设计了一些大规模的预防性试验，例如无症状AD的抗淀粉样蛋白治疗（A4）试验、AD预防倡议（API）和显性遗传性AD网络试验（DIAN-TU），这些研究的目的是在有AD风险的还没有出现症状的认知正常患者中测试抗淀粉样蛋白疗法。第三，Aβ和tau蛋白可以协同作用并同时促进AD的病理变化。Aβ增强tau蛋白的磷酸化和聚集，而tau蛋白进一步诱导Aβ的产生。仅抑制其中之一可能不足以产生临床疗效。因此，可能需要同时针对两者进行治疗。

大多数AD病例是晚期发病，并且衰老是最大的危险因素。衰老与心血管和脑血管疾病以及高脂血症、高血压、高同型半胱氨酸血症和糖尿病等的发生率增加有关。尸检研究表明，超过一半的AD患者混合有血管病变。Aβ产生活性氧，导致人脑毛细血管收缩，导致脑血流减少。缺氧也会增加Aβ的产生，从而产生恶性循环。血管损伤可最终导致血流灌注不足，氧化应激，炎症和神经血管单位功能障碍。记忆和认知功能下降收缩压干预试验（SPRINT-MIND）表明，严格控制收缩压可降低轻度认知障碍的发生率。预防认知障碍和残疾——芬兰老年医学干预研究（FINGER）的重点是干预可调节的生活方式和血管相关的危险因素，它们可有效降低认知能力下降的风险。同样，多域AD预防试验（MAPT）显示，单独多域干预措施或与omega-3脂肪酸联合使用可改善淀粉样蛋白状态为阳性的受试者的认知结局¹⁶。全球范围的FINGER网络，在考虑本地文化和适应性的基础上共享核心方法，进行在全球的研究和推广。高同型半胱氨酸血症是可改变的危险因素。半胱氨酸水平中等升高的老年人患痴呆症的相对风险高达2.5倍。B族维生素治疗降低同型半胱氨酸的同时可减慢脑萎缩和认知能力下降¹⁷。

炎症除了在脑血管疾病和衰老中很重要，对AD也有很大的影响。C-反应蛋白和白细胞介素（IL）-6等全身性炎性标志物与老年人的神经元和突触丧失以及认知能力损害密切有关¹⁸。但是，抗炎治疗，包括低剂量泼尼松、低剂量阿司匹林、非甾体类消炎药（NSAID）、选择性COX-2抑制剂和Etanercept在轻度至中度和临床前AD患者中均未显示出临床疗效。其原因可能是由于其穿过BBB的能力差。在CNS中，越来越多的证据将免疫原性的作用与AD的病理学和临床表现联系起来。全基因组分析研究已经揭示的证据促进了临床试验。现在已经确定了几种与免疫相关的遗传危险因素，这些因素可能促成AD的炎症过程和细胞因子生成的增加¹⁹，其中包括在髓样细胞2（TREM2）和CD 33上表达的触发受体。两者均与小胶质细胞激活，细胞因子生成和炎症有关。TREM2激活抗体和CD33阻断抗体正在临床1期试验中。尽管小胶质细胞激活与AD病理相关，但仍需要进一步的工作来解决小胶质细胞和相关细胞因子的正反两方面的影响。此外，越来越多的证据表明，肠道微生物组与CNS先天免疫系统（肠脑轴）之间的相互作用可能与AD发病有关。微生物组通过微生物组衍生的代谢产物能够调节小胶质细胞的激活和功能²⁰。

尽管我们已经清楚地知道了AD的病理标志物，但是它仍然是一种复杂的多方面的疾病。很少有人会反对生物标志物对诊断和追踪AD病程的价值，然而，随着我们对这些生物标志物的深入了解，这些标志蛋白作为治疗靶标的局限性也出现了。我们已经描述了几种有希望的策略，这些策略可能会改善未来临床试验的结果。首先，使用较高浓度的单克隆疗法来改善对BBB的渗透不足；第二，早期识别和治疗高危人群，以及针对无症状的临床前期患者进行靶向治疗；最后，用单克隆疗法同时靶向治疗Aβ和tau蛋白，以确定是否需要协同作用才能达到疗效。同时，我们需要探索有前景的研究领域，这些领域针对与AD相关的病理变化并影响认知表现，例如血管和炎症危险因素。它们是否与生物标志物沉积直接相关或影响生物标志物沉积还需要进一步研究。改善脑血管风险与靶向Aβ/tau蛋白的单克隆疗法的联合治疗可能比单独治疗更有效果。

作者贡献：JS，MNS和BV是著名的阿尔茨海默病和相关认知障碍的临床研究专家。本文来自与The BMJ编辑有关"脑健康"系列的讨论。JS是担保人。

利益竞争：我们已经阅读并理解了BMJ关于利益声明的政策，并且需要声明以下利益：JS是罗氏科学委员会成员。MNS是Biogen，Signant Bracket，Eisai，Alzheon，Athira，NeuroReserve，第二阶段创新，vTv治疗，Regeneron，Neurotrope和Roche-Genentech的科学委员会成员。BV是Acadia，Axome Therapeutics，Biogen，Cerecin，Green Valley Pharmaceuticals、Lilly、MSD、雀巢、罗氏和Sunovion Pharmaceuticals Inc.的科学委员会成员。这项研究得到了NIH COBRE，5P20GM109025，R01AG059008（保持记忆活跃基金会）的支持。