David Z Wang和同事们研究了大脑研究的最新进展，以及它们如何影响大脑疾病的治疗。

整个世界都在积极地解决大脑之奥秘，人们已经在了解大脑对人类意识产生中发挥的基本作用以及发现脑疾病的治疗方法方面走了很长一段路。公元前430年希波克拉底的《神圣疾病》（The Sacred Disease）中就有记载，大脑是用来容纳心室的，其主要目的是作为身体从外部呼吸空气的容器和转运点，从而为我们的生命带来喜怒哀乐。因此，大脑作为一种生命物质的储存库，产生了人类意识和性格的体验，而不是该活动本身的源头¹。我们对大脑及其功能复杂性的了解一直停留在所谓灵魂的三个心室的水平（Nevinius，da Vinci），这种观念已有数百年历史，直到现代神经科学开始发现构成脑固体物质的神经回路及精细网络。

随着现代神经影像技术的出现，大脑的复杂结构已在我们眼前精彩地展现出来，这有助于治疗许多与大脑相关的疾病。本系列的其他文章对脑健康众多领域发展情况进行了更新，包括神经退行性疾病、精神障碍、脑血管疾病、癫痫、单基因神经疾病和在体脑功能测试^2,3,4,5,6。从大体解剖学到电子显微镜，组织染色到切片分析，以及细胞生理学和突触化学的发展，神经科学家们已经阐明了许多常见脑疾病的病理生理机制。例如，目前已知三核苷酸（TNR）重复表达是导致许多基因遗传性退行性疾病的原因（如亨廷顿病），淀粉样前体基因或先老素基因突变会导致阿尔茨海默病。

另一方面，尽管在脑疾病机制上已有数百年的研究发现，但治疗方法仍然非常有限。虽然基因疗法有最新的突破，如Zolgensma基因可以治疗小儿脊髓性肌萎缩症⁷，以及急性缺血性卒中的再灌注治疗有望彻底改变神经系统疾病的治疗方法，但大多数疗法仍只能缓解症状。我们可以使用多种药物来改变疾病的临床症状和进程，例如治疗帕金森病、多发性硬化症和癫痫，但还远不能治愈它们。

进入21世纪，也许我们会有更好的方法来了解脑部疾病的机制，并找到精确治疗的方法。跨学科研究是最有希望解开大脑的奥秘。许多正在进行的脑健康研究计划已经是融合了神经生物学、物理学、工程学、大数据科学和人工智能的多学科合作研究。

将来，人类有可能更长寿，并且在人机交互的支持下增加智能寿命。比如，一项振奋人心的进展是新研究方法能够观察活体全脑细胞的活动。最近，有研究开发了一种实时超宽场高分辨率成像显微镜（RUSH），该显微镜可在厘米级和微米分辨率下实现生物动力学的视频速率、千兆像素成像，数据吞吐量高达每秒51亿像素⁸。RUSH展示了整个小鼠脑内在单个树突分辨率下进行神经网络的体内功能成像，并在病理过程中对白细胞进行了全脑跟踪。RUSH为应用大规模脑成像对各种脑疾病进行系统层面的研究开辟了一个新视野⁸。

另一个例子对完成一项特定任务所需的精确脑细胞数量有了更好的了解。通过构建一个面部选择细胞的显式模型，该模型可以从面部选择细胞反应中解码出任意真实的面孔，并且通过任意真实面孔的反应来预测激活细胞数量。Chao等首次确定在猕猴实验中只需200个脑细胞即可记忆一张面孔⁹。这些发现具有深远的意义。这是第一次发现大脑的特殊任务可以归因于特定回路中非常特定数量和类型的脑细胞。这可能使科学家能够建立明确的脑功能体外模型，并在细胞或分子水平上研究损伤和修复的机制。这些信息可以帮助我们在定量水平上理解脑功能和如何恢复，并指导脑回路的重建或有功能障碍的脑细胞的切除，而不再是整个组织的切除，达到以精确的方式解决疾病。也可以帮助我们精确定位导致成瘾行为（例如滥用药物和赌博）的脑细胞和脑回路。

世人普遍的观念认为当移除大脑后便会发生脑死亡。但是最新的发现打破了这种观念。Sestan等通过采集6~8个月大的猪在死后4小时的颅脑，并将它们浸入专门的灌注液中。研究者发现脑细胞和大脑某些区域的突触开始恢复，并显示出细胞活动的迹象¹⁰。他们的发现证实，脑缺氧后脑组织晚期恢复是有机会的，类似于最近证明的治疗急性大血管闭塞晚期血栓切除术的益处。这一发现告诉我们，在一定时间内，没有任何循环的脑细胞存活和恢复也是有可能的，提供适宜的条件可以保护那些正向缺血性坏死缓慢进展的脑细胞，促进它们恢复。

有证据显示脑细胞具有适应性，最近一项报道发现，曾经有大脑半球切除后的成年人仍然有正常的功能神经元连通，为大脑的可塑性提供了更多的线索。这项研究首次对成年人进行脑半球切除术后的整个静息状态网络下全脑功能连通性进行了全面分析，显示静息状态网络的保存且与其他功能性大脑网络的网络间连通性有所增加。当脑半球切除术发生在某个年龄阈值以下时，保留的半球能够通过增强细胞相互作用和突触活性而代偿失去的功能¹¹。

通过对医学数据的分析，人工智能（AI）已广泛应用于临床诊断和患者监护。最近的研究通过使用机器深度学习和算法的开发，AI已被用于鉴别诊断阿尔茨海默病、认知障碍^12,13、急性神经系统疾病^{14,15,16,17,18}、癫痫病灶、自闭症谱系障碍和注意力缺陷多动障碍。这些AI模型的数据不仅包括医学图像，还包括临床评分、体外诊断测试以及其他功能和结构信息^{19,20,21,22,23,24,25}。通过整合这些临床差异，AI将提供具有高灵敏度和特异性的诊断。

然而，目前这些"黑匣子"AI系统的主要局限性在于缺乏来自多中心的大型数据集，所以，对疾病谱的覆盖范围有限，并且应用风险不明确。另一方面，Wang及其同事最近研究提出了一种可感知血管的无监督学习技术（VasNet）²⁶，为终端用户提供可解释的图像，包括血管结构和多维特征，如解剖学、生物学、生物化学和细胞学特征。内容丰富的信息增强了人类对管理血管疾病的决策能力，为实现下一代医疗健康工程做出了贡献。

在临床实践中，例如评估患有急性缺血性卒中的患者，美国食品与药品监督管理局（FDA）已经批准了几种用于疾病分类的自动定量测量软件（例如NeuroQuant、Quantib和RAPID）。脑形态分析软件可以自动检查脑组织的各个部分，并通过其精确计算来检测微小变化。通过将每名患者的结果与大型健康受试者的大脑成像数据集进行比较，这项技术可以帮助及早发现退行性脑病变。考虑到大脑的种族差异，一些亚洲公司已经基于从亚洲人群中获得的数据集开发了具有类似功能的软件（http://quant-health.com）。采用基于深度学习的分割算法，可以在分割和测量脑部结构、异常病变、灌注缺损区域容积等参数方面提高准确性和重测稳定性。基于这些量化值，可以自动确定临床评分，并避免主观测量和观察者间的偏差。

除了医学成像外，通过分析从深度相机或可穿戴设备所收集的数据，AI算法可以客观地进行行为评估和面部表情评估^27,28,29。这些量化值表示的参数不会受到医生个人经验的影响，而且硬件的空间/时间分辨率远小于人类的视觉评估，因此可以避免误差。这样的早期发现可以指导我们在临床上出现脑功能障碍之前及早地治疗病变。量化测量工具提供了用于监测疾病进展的生物标志并帮助评估精准医疗的功效。

治愈脑部疾病的潜在方法之一是纠正其患病的蛋白质结构。如前所述，许多神经系统疾病是由蛋白质折叠错误引起的，包括亨廷顿病、帕金森病和阿尔茨海默病。谷歌公司AlphaFold已使用大型基因组数据和神经网络成功预测了蛋白质结构。AlphaFold生成的蛋白质3D模型比以往任何一种都要精确，从而在生物学的一项核心研究方面取得了重大进展。根据DNA序列预测蛋白质的形状和氨基酸的能力，对于潜在诊断和治疗由蛋白质错误折叠引起的疾病是非常有用的³⁰。

我们已经进入了令人兴奋的脑科学研究和发现的新时代。随着AI、高级成像、基因组学、社会心理分析和蛋白质工程技术的出现，我们可能比以往都更接近发现治疗许多脑疾病的新型精准医疗方法。

作者贡献（Contributors and sources）: DZW drafted the first manuscript. LHS, TYQ, and QHD critically reviewed and revised the manuscript. DZW is an expert in stroke clinical research. LHS is an expert in neuroscience research and stroke care quality improvement. TYQ is an expert in big data and artificial intelligence. QHD is an expert in brain research and artificial intelligence.

利益竞争（Competing interests）: We have read and understood BMJ policy on declaration of interests and declare that we have no competing interest.

来源和同行评议（Provenance and peer review）: Commissioned; externally peer reviewed.

This article is part of a series launched at the Chinese Stroke Association annual conference on 10 October 2020, Beijing, China. Open access fees were funded by the National Science and Technology Major Project. The BMJ peer reviewed, edited, and made the decision to publish these articles.