1例61岁男性患者于颈内动脉支架植入术后长期口服氯吡格雷(75 mg，1次/d)，因急性脑梗死给予达肝素钠(5 000 U皮下注射，1次/d)。第10天，患者出现血小板减少(PLT 89×109/L)，停用氯吡格雷。2 d后，患者出现右下肢肿胀、浅静脉扩张、双足发绀，血管超声检查示新发广泛右下肢深静脉血栓和双侧胫前动脉远端闭塞，血清肝素/血小板因子4复合物抗体检测呈阳性。诊断为肝素诱导的血小板减少伴血栓形成。停用达肝素钠，改为阿加曲班10 mg微量泵持续泵入，1次/4 h。第2天，患者右下肢肿胀明显缓解，PLT 36×109/L；第11天，PLT 123×109/L，停用阿加曲班，改为利伐沙班15 mg鼻饲，1次/12 h。3个月后，患者PLT 196×109/L，血管超声检查示右下肢深静脉血栓部分再通。
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患者男，61岁，因突发右侧肢体无力伴意识障碍3 d，于2016年5月20日入院。5月17日，患者无明显诱因突发右侧肢体无力以及言语理解和表达困难，上述症状逐渐加重并出现意识不清。患者于2009年诊断为高血压病、糖尿病、高脂血症，同年因左侧颈内动脉狭窄在我院行支架植入术；半年前诊断慢性下肢动脉闭塞症。长期规律口服氯吡格雷(75 mg、1次/d)和阿托伐他汀(20 mg、1次/d)。
入院体格检查：体温37.5 ℃，脉搏62次/min，呼吸22次/min，血压169/82 mmHg(1 mmHg＝0.133 kPa)。格拉斯哥评分8分(E3V4M1)。昏睡，完全性失语。右侧鼻唇沟浅，右侧上下肢肌力0级，左侧肢体刺激可动，双侧巴宾斯基征阳性。双肺呼吸音粗，可闻及散在痰鸣音，心率62次/min，律齐。头颅CT检查示左侧额顶枕颞叶新发梗死灶。床旁经颅彩色多普勒超声和颈动脉超声检查示左侧颈内动脉支架内血栓形成。实验室检查：WBC 13.8×109/L，中性粒细胞(N)0.80，RBC 5.0×1012/L，Hb 153 g/L，PLT 110×109/L，纤维蛋白原8.16 g/L，D-二聚体0.89 mg/L。诊断：急性脑梗死(左侧颈内动脉系统)，细菌性肺炎。给予20%甘露醇125 ml静脉滴注、1次/6 h，甘油果糖250 ml静脉滴注、1次/12 h，头孢哌酮钠舒巴坦钠3 g静脉滴注、1次/8 h，肠内营养悬混液1500 ml/d鼻饲。考虑患者急性脑梗死存在为预防脑疝行去骨瓣减压手术的可能性，停用氯吡格雷，阿托伐他汀继续原剂量应用。5月23日，患者体温正常，肺部啰音较前减少，意识部分好转，复查WBC 11.6×109/L，下肢静脉血管超声检查未见明显异常，排除去骨瓣减压术(预防脑疝)手术指征，给予氯吡格雷75 mg鼻饲，1次/d；达肝素钠5 000 U皮下注射，1次/d。5月27日复查，WBC 11.9×109/L，N 0.80，PLT 143×109/L，纤维蛋白原10.25 g/L，D-二聚体2.27 mg/L。6月1日复查，PLT 89×109/L，活化部分凝血活酶时间37 s，停用氯吡格雷。6月2日，患者右下肢出现轻度肿胀，血管超声检查示右侧腓肠肌间静脉血栓形成(完全型)，WBC 15.0×109/L，N 0.83，PLT 38×109/L，纤维蛋白原3.91 g/L，D-二聚体11.01 mg/L。6月3日，患者右下肢肿胀明显、浅静脉扩张，双侧足趾远端发绀，右侧腘动脉和足背动脉未触及，双下肢远端皮温低，PLT 25×109/L。再次行血管超声检查，示右侧髂内静脉、髂外静脉、股总静脉、股深静脉、股浅静脉、大隐静脉、腘静脉、胫后静脉、腓静脉血栓(完全型，急性期)，右侧髂总静脉血栓(部分型，急性期)，右侧小腿肌间静脉血栓形成(完全型，亚急性期)，双侧胫前动脉远端闭塞。急请院内多科会诊，怀疑为肝素诱导的血小板减少伴血栓形成(heparin-induced thrombocytopenia with thrombosis，HITT)。2次送检肝素/血小板因子4(platelet factor 4，PF4)复合物抗体，结果均为阳性，HITT诊断明确。当日调整抗凝方案：停用达肝素钠，改为阿加曲班10 mg微量泵持续泵入，1次/4 h。6月4日，患者右下肢肿胀明显缓解，双侧足趾远端颜色恢复正常，皮温恢复正常，PLT 36×109/L，活化部分凝血活酶时间波动于70～116 s。6月6日，PLT 54×109/L，阿加曲班调整为10 mg，1次/12 h。6月13日，PLT 123×109/L，停用阿加曲班，改为利伐沙班15 mg鼻饲，1次/12 h。6月22日，血管超声检查示右侧髂总静脉、髂内静脉和腘静脉血栓部分再通。6月23日，患者神志清楚、部分失语、双下肢无肿胀，皮温皮色正常，转康复医院继续治疗。9月22日患者门诊复诊，PLT 196×109/L，血管超声检查示右下肢深静脉血栓部分再通，未再出现新发血栓。
本例患者颈内动脉支架植入术后长期规律口服氯吡格雷，因急性脑梗死给予达肝素钠预防瘫痪肢体深静脉血栓，用药前PLT正常，用药第10天PLT降至89×109/L，停用氯吡格雷。2 d后，PLT急降至25×109/L，患者出现广泛严重的右下肢深静脉血栓形成，肝素/PF4复合物抗体阳性，支持HITT诊断。
肝素诱导的血小板减少症(heparin-induced thrombocyto-penia，HIT)分为两种类型。I型通常发生于用药1～4 d，发生率约为25%，PLT多>100×109/L，为一种温和的非免疫性血小板减少症，不伴血栓栓塞事件，其机制可能为肝素分子直接植入血小板膜[1]。II型是一种罕见且严重的不良反应，通常发生于用药5～14 d，发生率为2%～3%，PLT多<100×109/L或较基础值下降>50%，严重者伴血栓形成。其机制为免疫介导，机体产生肝素/PF4复合物抗体，该抗体与血小板膜蛋白Fc段受体结合，增加血小板组织因子释放，激活凝血过程，进而发生血栓[2,3]。本例患者属于II型HIT，血小板急剧减少合并广泛而严重的下肢静脉血栓，诊断为HITT。
II型HIT根据发生时间可以分为3种类型：(1)典型HIT，使用肝素后5～10 d出现PLT降低，7～14 d达到定义的阈值(PLT<100×109/L或较基础值下降>50%)；(2)速发型HIT，使用肝素后24 h内出现PLT急剧下降。其原因是既往100 d内(尤其30 d)使用过肝素，循环中存在肝素/PF4复合物抗体；(3)迟发型HIT，停用肝素类药物数天后出现血小板减少。本例患者属于典型II型HIT。Ⅱ型HIT发生时，血小板减少和高凝状态并存，应立即停用肝素类制剂，应用非肝素类抗凝药物替代治疗。为避免发生速发型HIT，停药后应绝对避免任何肝素制剂的再接触。Warkentin[4]报道肝素诱导的血小板减少与出血无关。本例患者应用达肝素钠后虽然PLT降至25×109/L，但未发生出血，与文献报道一致。
达肝素钠属于低分子量肝素，引起HIT的发生率为0.6%～1.0%[5,6,7]，明显低于普通肝素，与其分子量小、与血小板和PF4的交互作用小、致敏性弱有关。
HITT为罕见不良反应，病情凶险，诊治延误可能造成严重后果。临床应用低分子量肝素防治血栓栓塞时，一旦患者出现血小板急剧减少、血栓或血栓发展，应警惕HIT或HITT的可能[8,9]。对高度怀疑或确诊HIT的患者，应密切监测凝血功能、纤维蛋白原等，无论有无血栓形成，均应改用非肝素类抗凝治疗[9]。本例患者停用达肝素钠后改用阿加曲班序贯利伐沙班治疗，效果良好。
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