患者男，66岁，因黑便，头晕、乏力16 d，于2016年6月26日入住重庆医科大学附属第二医院消化内科。1个月前(5月20日)患者因反复阵发性胸痛在重庆医科大学附属第二医院行冠状动脉造影术＋右冠状动脉及前降支支架植入术(药物洗脱支架2枚)，术后规律口服阿司匹林肠溶片(100 mg/次，1次/d)、替格瑞洛片(90 mg/次，2次/d)抗血小板，阿托伐他汀钙片(10 mg/次，1次/d)降血脂，培哚普利片(2 mg/次，1次/d)降压，盐酸曲美他嗪片(20 mg/次，3次/d)抗心绞痛。16 d前患者无明显诱因出现黑便，量少、干结，无明显头晕、乏力等不适。出现黑便后立即就诊于外院，实验室检查示RBC 3.2×10¹²/L，Hb 100 g/L，PLT 60×10⁹/L，大便潜血阳性。以后反复解黑便数次，量不等，伴头晕、乏力等不适。在外院给予抑酸、护胃、止血、反复输血等治疗后，症状无明显缓解。既往史：吸烟10年，20支/d；饮酒10年，约100 ml/d。无消化道溃疡出血史，无慢性肝病史。否认食物和药物过敏史。

入院体检：体温37.1 ℃，脉搏93次/min，呼吸20次/min，血压118/64 mmHg(1 mmHg＝0.133 kPa)，BMI 22 kg/m²。精神差，贫血貌，全身皮肤黏膜苍白。余未见异常。实验室检查：RBC 1.5×10¹²/L，Hb 48 g/L，PLT 109×10⁹/L，红细胞压积0.15；前白蛋白175 mg/L，白蛋白26 g/L，ALT、Scr、电解质、凝血象、D-二聚体等未见明显异常。入院诊断：(1)上消化道出血原因待查；(2)失血性贫血；(3)冠心病，不稳定性心绞痛，右冠状动脉及前降支支架植入术后，心功能Ⅱ级。入院后禁食、禁饮，停用阿司匹林肠溶片和替格瑞洛片，给予悬浮红细胞(2 U，1次/d)输注，艾司奥美拉唑(80 mg，1次/8 h)静脉泵入，铝镁加混悬液(1.5 g，3次/d)口服及营养支持治疗。入院第4天，患者仍感乏力、头晕不适，解黑色稀糊状大便约100 g，血压102/64 mmHg，脉搏85次/min，Hb 48 g/L，加用奥曲肽(0.6 g，1次/12 h)静脉泵入。第8天，患者症状仍未缓解，间断解柏油样大便，总量约1 000 g，血压92/62 mmHg，脉搏90次/min，Hb 43 g/L，急行胃镜、肠镜检查。胃镜检查：浅表性胃炎。肠镜检查：直肠被柏油样物质覆盖，未能完成。骨髓细胞涂片：各系细胞增生活跃，形态及分布大致正常。腹部增强CT：各段结肠内较多气粪影并肠道扩张不好。考虑消化道仍持续出血，加用云南白药和凝血酶口服止血治疗，其余治疗同前。第13天，患者3 d未解大便，感腹胀不适，甘油灌肠后解少量黑色大便，血压85/59 mmHg，脉搏82次/min，Hb 37 g/L，重度贫血貌。消化道动脉造影未见胃肠道动脉破裂出血及活动性大出血，未见异常富血供肿瘤染色征象，未见异常动静脉畸形。第25天，转入胃肠外科，行剖腹探查术＋术中肠镜检查，术中见小肠明显扩张，肠腔呈暗黑色，未见明显活动性出血，但黏膜上有大量弥漫性出血点，以距Treitz韧带100～200 cm处为重，吸尽肠腔气体、积血(约800 ml)，小肠部分切除。术后组织病理学检查：小肠肠壁局灶出血，炎细胞浸润，未见明确肿瘤，肠系膜上淋巴结反应性增生。停用术前用药，术后临时给予矛头蝮蛇血凝酶1 U肌内注射、卡络磺钠氯化钠注射液80 mg静脉滴注、氨甲环酸氯化钠注射液1g静脉滴注、人凝血酶原复合物600 U静脉滴注止血，并持续泵入艾司奥美拉唑(40 mg，1次/d)抑酸治疗。第26天，患者生命体征平稳，无头晕、眼花等症状，腹腔引流淡血性液体约250 ml，Hb 72 g/L，给予静脉滴注人血白蛋白(20 mg，1次/d)、8.5%复方氨基酸注射液(21.25 mg，1次/d)、20%中/长链脂肪乳注射液(C6-24)(250 ml，1次/d)等营养补液支持治疗。第32天，患者术后首次排便，未见黑便，将艾司奥美拉唑调整为兰索拉唑(30 mg，1次/d)静脉滴注。第35天，患者恢复流质饮食，停用肠外营养。第40天，患者RBC 2.7×10¹²/L，WBC 4.2×10⁹/L，Hb 88 g/L，一般情况可，无黑便，腹部切口愈合佳，于当日出院。出院1个月后电话随访，患者未再用阿司匹林，仅用氯吡格雷(50 mg/次，1次/d)预防支架血栓。

本例患者既往无消化道疾病史，黑便发生前半个月左右因PCI术后服用阿司匹林肠溶片和替格瑞洛片行双联抗血小板治疗(dual antiplatelet therapy，DAPT)，用药与不良反应的发生有明确时间关系；黑便、贫血、肠道黏膜上弥漫性出血点、慢性持续性失血以及相关实验室检查均符合DAPT引起消化道出血的表现^[1]；停用DAPT药物，常规给予抑酸药、胃黏膜保护剂和止血药疗效不佳，胃镜检查示浅表性胃炎，消化道动脉造影未见胃肠道动脉破裂出血及活动性大出血，未见异常富血供肿瘤染色征象，未见异常动静脉畸形，最终手术探查证实为小肠出血。考虑本例患者的下消化道出血很可能为阿司匹林肠溶片与替格瑞洛片联用所致。

PCI术后DAPT最常见的不良反应为出血，以消化道出血最为常见^[2]。目前国内外已有较多DAPT致上消化道出血的报道，但下消化道出血的报道较为少见，尤其是Treitz韧带以下至回盲瓣的小肠区域。小肠出血占整个消化道出血的3%～5%^[3]，是不明原因消化道出血的主要病因之一。近年来，随着检测技术和研究的深入，特别是胶囊内镜和小肠镜的出现，药源性小肠损害^[4]越来越受到关注，导致小肠出血最常见的药物有NSAIDs^[5]、抗血小板和抗凝药^[6]等。分析本例严重小肠出血事件的发生、发展经过，以下几点可为DAPT致下消化道出血的识别和处理提供参考。(1)出血程度：本例患者出现黑便后约2周实验室检查示RBC 1.5×10¹²/L，Hb 48 g/L，红细胞压积0.15，提示其消化道出血非常严重。根据《急性冠状动脉综合征抗栓治疗合并出血防治多学科专家共识》^[7]的分级标准，本例患者的出血类型为3b型，应立即停用抗血小板药物。(2)出血部位的诊断：因出现黑便可判定出血位于消化道，但停用DAPT药物并给予抑酸护胃、液体复苏、输血治疗无法控制出血，最终手术证实出血部位位于小肠。提示消化道出血患者在抑酸护胃治疗效果不好的情况下，应考虑下消化道出血的可能。(3)下消化道出血的治疗：本例消化道出血主要在Treitz韧带以下的空肠部位，抑酸治疗效果差^[8]，而黏膜保护剂仅探索性地用于小肠损害的预防^[9]，药物治疗有一定局限性；在未找到出血源的情况下，输血和液体复苏的疗效也十分有限。因患者一直处于活动性出血状态，内镜亦无法发现出血部位，故外科手术是最佳的选择^[7]。

本例患者DAPT药物为阿司匹林和替格瑞洛。对阿司匹林相关上消化道损伤已有较详细的研究，其作用机制包括局部和全身两方面，局部作用主要是直接作用于胃黏膜的磷脂层，破坏胃黏膜的疏水保护屏障，并促进白三烯等细胞毒性物质释放，直接损伤胃肠道黏膜^[7]。为了减少阿司匹林对胃黏膜的直接损害作用，研发了肠溶剂型。肠溶剂型阿司匹林仅在小肠液的碱性条件下崩解，对胃十二指肠黏膜的直接损伤作用更小^[10]；但是对下消化道黏膜的损害可能更大^[11]，机制尚未完全清楚，可能与肠道炎症和通透性增加相关^[12]。阿司匹林致下消化道损伤的发生率与上消化道损伤类似，但病死率更高^[11,12]。Shiotani等^[13]发现服用阿司匹林肠溶片后黏膜损害多出现在小肠前段的后端，与肠溶片释放的位置可能一致，推测小肠黏膜损害的原因是肠溶片在局部释放，药物浓度高，引起直接损害。本例患者小肠黏膜损害主要集中在距Treitz韧带100～200 cm的位置，即空肠末段，与肠溶片释放部位基本相符，进一步证实了出血与阿司匹林的关系。越来越多小剂量阿司匹林致小肠出血的病例被报道^[6]，可能与阿司匹林肠溶剂型的推广使用有一定关系。

替格瑞洛是新型可逆的P2Y₁₂受体拮抗剂，血小板抑制和患者结局研究(The Study of Platelet Inhibition and Patient Outcomes, PLATO)^[14]证实，与氯吡格雷相比，替格瑞洛可显著降低ACS患者心血管死亡、心肌梗死或卒中的联合终点风险，大出血风险无明显差异，但消化道出血风险增加。2016年美国心脏病学会与美国心脏协会联合颁布了一项冠心病患者双联抗血小板治疗的指南更新^[15]，推荐ACS患者PCI术后可使用替格瑞洛代替氯吡格雷治疗(Ⅱa级)。替格瑞洛导致黏膜损害的机制并未完全阐明，推测可能与氯吡格雷类似，即通过抑制血小板衍生的生长因子和血小板释放的血管内皮生长因子导致新生血管生成障碍，黏膜损伤修复受阻，加重已有的黏膜损伤^[7]。对于本例患者来说，阿司匹林肠溶片与替格瑞洛联用无疑增加了出血的风险。

近年来，随着临床对抗血小板药物致上消化道损伤的重视和药物预防，上消化道损伤的病例呈减少趋势，而下消化道损伤的病例呈增加的趋势。本例提示对接受DAPT的患者还应警惕下消化道出血，特别是小肠出血，常规的抑酸药物、胃黏膜保护剂、止血治疗可能无效，应积极运用影像学检查，如胃镜、结肠镜、小肠镜、CT血管造影术等手段在起病早期即评估出血部位，及早诊断，有针对性治疗。