1例39岁女性乙状结肠、直肠腺癌患者因疾病进展给予瑞戈非尼160 mg口服，1次/d，21 d为1个疗程。用药前患者血小板计数(PLT)159×109/L。用药7 d后，患者出现乏力、牙龈出血，实验室检查示PLT 38×109/L，诊断为血小板减少症。停用瑞戈非尼，先后2次输注血小板共2.5 U。停药后第7天，患者PLT恢复至159×109/L。停药后第15天，PLT 217×109/L，再次给予瑞戈非尼80 mg口服、1次/d。再次用药后第10天，PLT 69×109/L，患者出现肾盂及小肠造瘘口渗血，遂停用瑞戈非尼，改用卡培他滨治疗。停药次日患者渗血现象消失。随访2周，患者未再发生出血。
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患者女，39岁，因确诊乙状结肠、直肠腺癌1年余，乙状结肠癌扩大根治术后9个月余，小肠部分切除术＋小肠造瘘术术后27 d，排尿减少、腹胀痛3 d，于2017年8月16日入住我院肿瘤内科。患者于2016年7月29日在我院经结肠镜活检术诊断为降结肠腺癌、直肠腺癌。同年8月10日开始行术前辅助mFOLFOX6方案治疗：奥沙利铂(艾恒)130 mg静脉滴注，第1天；亚叶酸钙300 mg静脉滴注，第1、2天；5-氟尿嘧啶0.5 g静脉推注，第1天；5-氟尿嘧啶5.0 g持续静脉泵入46 h，第1、2天；14 d为1个周期。8月15日行基因检测，明确为KARS野生型，8月25日开始行西妥昔单抗(700 mg静脉滴注，第1天)＋mFOLFOX6方案联合治疗5个周期。同年12月6日，行乙状结肠癌扩大根治术＋降结肠造口术＋子宫全切术＋双侧附件切除术＋膀胱部分切除＋术中放疗。2017年1月11日开始行西妥昔单抗＋mFOLFOX6方案联合治疗4个周期。因出现Ⅱ度骨髓抑制，4月19日开始行西妥昔单抗(700 mg静脉滴注，第1天)＋卡培他滨(1 500 mg口服，2次/d，第1～14 d)方案治疗1个周期。因进食明显减少，排便、排气困难，于7月10日入院完善相关检查，发现患者腹部肿物较前增大，考虑疾病进展伴肠梗阻。7月21日于结直肠外科行剖腹探查＋小肠部分切除术＋小肠造瘘术。术后25 d出现排尿减少，腹胀痛。既往无高血压病、糖尿病和心脏病史，无传染病史。家族史无特殊。否认药物及食物过敏史。
入院体检：身高160 cm，体重44 kg，体温36.4 ℃，呼吸19次/min，心率106次/min，血压96/65 mmHg(1 mmHg＝0.133 kPa)。全身检查发现腹部压痛、膀胱充盈。实验室检查：WBC 6.9×109/L, RBC 3.2×1012/L, Hb 85 g/L，PLT 159×109/L，Scr 406 mol/L,尿酸744 mol/L，凝血功能未见异常，癌抗原72-4(cancer antigen，CA72-4)为130.4 ×103/L(参考值：≤6.9 ×103/L)。考虑患者下腹部胀痛因排尿减少、膀胱充盈憋尿引起，给予呋塞米20 mg静脉注射，1次/d，排尿未见明显改善，8月19日进行超声引导下左侧肾盂造瘘术导出尿液，患者腹部不适好转，次日腹痛消失。因疾病进展，经与患者及其家属沟通后，8月23日开始给予瑞戈非尼160 mg口服、1次/d，21 d为1个疗程，未联用其他药物。用药初期患者无明显不适，故未每天复查实验室指标。用药7 d后，患者出现乏力、牙龈出血。8月31日检查血常规，PLT降至38×109/L。9月1日，PLT 36×109/L，诊断血小板减少症。当日下午16：00至17：00给患者输注"O"型血小板2 U，9月2日8：15至8：46，再次输注血小板0.5 U。查阅资料，口服瑞戈非尼会引起血小板减少，故停用该药。9月2日复查，PLT 88×109/L。9月5日，CA72-4为47.4×103/L，9月7日复查PLT 159×109/L。9月15日，PLT 217×109/L，考虑患者病情，再次给予瑞戈非尼80 mg口服、1次/d。9月19日，PLT 161×109/L。9月25日，PLT 69×109/L，患者肾盂及小肠造瘘口出现渗血，遂停用瑞戈非尼治疗，给予卡培他滨1 500 mg口服，2次/d。9月26日，患者渗血现象消失，拒绝接受其他治疗，携带卡培他滨14 d用量出院。出院后2周随访，患者未再发生出血。
本例结肠癌术后患者因疾病进展给予瑞戈非尼口服，未联用其他药物。用药前PLT为159×109/L。用药7 d后患者出现乏力、牙龈出血，PLT降至38×109/L。停用瑞戈非尼片，先后2次输注血小板共2.5 U，7 d后患者PLT恢复至159×109/L。为缓解其癌症病情，再次减量使用瑞戈非尼片后第10天，患者PLT降至69×109/L，出现肾盂及小肠造瘘口渗血。考虑患者血小板减少为瑞戈非尼所致。
瑞戈非尼是一种口服多激酶抑制剂(小分子靶向药物)，通过阻断肿瘤细胞增殖、抑制肿瘤血管生成并调控肿瘤微环境而发挥抗肿瘤活性[1,2]。瑞戈非尼适用于治疗既往接受过以5-氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康为基础的化疗，以及既往接受过或不适合接受抗血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)、抗表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor, EGFR)治疗的转移性结直肠癌患者。瑞戈非尼最常见的不良反应(≥30%)是疲劳、手足皮肤反应、高血压、腹泻、口腔黏膜炎、肝损伤、发音困难等[3]。目前，国际上开展的几项针对瑞戈非尼的随机、双盲3期临床试验的研究结果中，都未将血小板减少列为该药的主要毒性。Grothey等[4]开展的瑞戈非尼单药治疗因标准治疗失败的结直肠癌患者临床试验(CORRECT)中，瑞戈非尼引起的不同程度血小板减少的发生率为13%(63/500)，其中3、4级血小板减少分别为3%(13/500)和<1 %(1/500)；Li等[5]将瑞戈非尼与安慰剂分别联合最佳支持治疗用于亚洲经治转移性结直肠癌患者的对比试验(CONCUR)中，观察到瑞戈非尼引起不同程度血小板减少发生率为10%(13/136)，3、4级血小板减少的发生率数分别为2%(3/136)、1%(1/136)；Bruix等[6]在将瑞戈非尼用于索拉非尼治疗后进展的肝细胞癌患者试验(RESORCE)中，观察到瑞戈非尼引起血小板减少的发生率为5%(19/374)，其中3、4级血小板减少分别为2%(7/374)和<1 %(1/374)；而在Demetri等[7]开展的将瑞戈非尼用于伊马替尼和舒尼替尼失效后晚期胃肠道间质瘤患者、评价其疗效和安全性的试验(GRID)中，则未观察到血小板减少的病例。
本例提示，临床使用瑞戈非尼过程中，需要监测患者的PLT，警惕血小板减少导致的严重出血，提高临床用药的安全性。
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