对于感染2019新型冠状病毒（2019-nCoV）的高血压病患者，是否应该停用血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂（ACEI/ARB）类药物，存在两种相反观点。血管紧张素转换酶2(ACE2)已经被证实是肾素-血管紧张素系统（RAS）负向调控的关键酶，激活ACE2/Ang(1-7)/Mas轴后可以拮抗血管紧张素Ⅱ对RAS激活后的有害作用。ACE2也是SARS病毒和2019-nCoV感染细胞的功能性受体，ACE2在2019-nCoV感染中的作用及对新型冠状病毒肺炎病情的影响，目前尚不明确。目前尚没有ACEI/ARB增加2019-nCoV感染风险和加重病情的证据。对感染2019-nCoV的高血压病患者不建议停用ACEI/ARB类药物。
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高血压病是我国最常见的慢性病之一。2019年国家心血管病中心[1]在《中国心血管病报告2018》中发布的数据显示，截至2018年底，推算我国高血压病患者2.45亿。2012至2015年我国18岁及以上居民高血压病患病率粗率为27.9%，加权率为23.2%[2]。2020年1月1—28日确诊为新型冠状病毒肺炎（COVID-19）的138例患者中[3]，合并高血压病者43例，占比为31.2%。血管紧张素转换酶抑制剂（angiotensin converting enzyme inhibitors, ACEI）及血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂（angiotension Ⅱ receptor blockers, ARB）广泛应用于高血压病、慢性肾脏病、冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）等的治疗。近期，针对感染2019新型冠状病毒（2019 novel coronavirus, 2019-nCoV）的高血压病患者，是否应停用ACEI/ARB存在两种相反的观点，一种认为ACEI/ARB可以增加肺部血管紧张素转换酶2（angiotensin-converting enzyme 2, ACE2）的表达，从而加重病情，建议在2019-nCoV感染期间应停用这两类药物；而另一种则认为ACEI/ARB具有靶器官保护作用，对减轻COVID-19患者的肺损伤有益，因此不需要停用。这给医师和服用这些药物的患者带来了疑惑和困扰。为此，我们通过复习相关文献对这一问题进行再探讨。
人体通过肾素-血管紧张素系统（renin-angiotension system, RAS）对血压、体液、电解质水平进行精密复杂的调控。血管紧张素原被肾素分解为血管紧张素Ⅰ（angiotensin Ⅰ, AngⅠ），AngⅠ在肺血管内皮细胞产生的ACE的作用下转化生成Ang Ⅱ，Ang Ⅱ刺激肾上腺皮质产生盐皮质激素醛固酮，升高血压；这一过程可被ACEI所抑制。Ang Ⅱ激动Ang Ⅱ 1型受体（Ang Ⅱ type 1 receptor, AT1R）引起血管收缩和血压升高，激动Ang Ⅱ 2型受体（Ang Ⅱ type 2 receptor, AT2R）则产生负向调节作用。Ang Ⅱ激动AT1R后通过改变外周阻力，引发快加压反应；改变肾脏功能，引发慢加压反应；改变心血管平滑肌和心脏结构，引起血管重构和心脏肥大。
Donoghue等[4]发现了ACE的同源酶ACE2，与ACE有42%同源，两者底物及酶活性存在显著差异。ACE2有2个特定的结构功能区，1个类似ACE的N端，具羧肽酶活性，可转化Ang Ⅱ及AngⅠ；1个位于细胞外，是大型氨基酸的转运蛋白[5]。ACE2可去除肽末端1个氨基酸残基，其活性不受ACEI的影响。ACE2主要在肾脏、心血管及胃肠道系统表达，在肺脏、中枢神经系统及淋巴组织中表达水平较低[6]。
ACE2可将Ang Ⅱ转化为Ang(1-7）或将AngⅠ转化为Ang(1-9)，Ang(1-9）再被ACE、中性肽链内切酶和内肽酶转换为Ang(1-7)[7]。ACE2转化Ang Ⅱ的效率是转化AngⅠ的400倍[8]，Ang(1-7）和Ang(1-9）都可结合并激活AT2R[9]。ACE2的底物还包括爱帕琳肽（apelin）、缓激肽（bradykinin）及一些阿片类活性肽。ACE2可调控这些多肽，影响心血管和肾脏的功能[10]。研究发现ACE2表达减少与高血压、心脏收缩力缺陷和Ang Ⅱ水平升高有关；ACE2表达增强可降低血压，并预防Ang Ⅱ引起高血压大鼠的心脏肥大[11]；ACE2等位基因缺失与ACE水平升高和缓激肽代谢增加有关，可能增加患高血压、心脏肥大、动脉粥样硬化及糖尿病肾病等的风险[12]；ACE2、Ang(1-7）及Ang(1-9）具有舒张血管、抑制细胞生长、抗血栓、抗炎及抗纤维化的作用[13]。
Mas是一种由原癌基因mas编码的G蛋白耦联受体，Ang(1-7）是Mas受体的内在配体[14]。Ang(1-7）作为ACE2的主要产物，可以激动Mas受体，这个调节系统被称为ACE2/Ang(1-7)/Mas轴，并被证实在心肌缺血和心力衰竭中起保护作用[15,16]。在血压正常和自发性高血压大鼠的中枢神经系统，ANG(1-7）可减少下丘脑突触前释放去甲肾上腺素（NE）而降低血压[17]。已有研究证实该轴在舒张心血管、抗血栓、减少/增加抗炎细胞因子方面的作用[18]。
ACE/Ang Ⅱ/AT1R轴对RAS起正向调节作用，ACE2/Ang(1-7)/Mas轴对RAS起负向调节作用。ACE及ACE2主导的两个轴，紧密精细的协作共同调控RAS的平衡。
目前尚缺乏以正常人以及高血压患者为研究对象，评价ACEI/ARB对ACE2表达及ACE2/Ang(1-7)/Mas轴功能影响的研究。Xiao等[19]研究发现，卡托普利能升高猪肺部Ang(1-7)、ACE2/ACE和Ang(1-7)/Ang Ⅱ的水平，猪肺血管阻力减少可能和卡托普利抑制肺部RAS，并激活ACE2/Ang(1-7)/MAS轴相关。Tao等[20]发现卡托普利治疗大鼠局灶性脑缺血后，大鼠脑中ACE2活性和Ang(1-7）水平显著升高。Ferrario等[21]的研究显示，赖诺普利可导致血浆Ang(1-7）升高，血浆AngⅡ降低，心脏ACE2 mRNA升高，但心脏ACE2活性不升高。而氯沙坦则增加血浆AngⅡ和Ang(1-7）水平，增加心脏ACE2 mRNA的表达和ACE2活性。Pernomian等[22]研究发现，高剂量坎地沙坦使ACE2、AT2R和Mas的表达以及ACE2的活性增加，中高剂量坎地沙坦能改善糖尿病小鼠的肾小管损伤和蛋白尿。用高胆固醇饲料喂养载脂蛋白E缺乏症小鼠，会导致其主动脉出现早期动脉粥样硬化改变，而坎地沙坦可通过抑制AT1R介导的对ACE2/Ang(1-7)/Mas轴的功能损害，改善其动脉粥样硬化。Pernomian等[23]在其另一项研究中发现，坎地沙坦通过激活ACE2/Ang(1-7)/Mas轴的级联反应对靶器官产生保护作用。
已有研究发现ACEI/ARB至少在部分组织器官具有下述作用。（1）可抑制RAS，降低AngⅡ水平或者阻断AT1R；（2）解除RAS对ACE2/Ang(1-7)/Mas轴的抑制；（3）降压、对抗动脉粥样硬化、改善靶器官功能等作用。但目前评价ACEI及ARB类药物对ACE2/Ang(1-7)/Mas轴调控的研究，大多为动物疾病模型研究，这些作用仍需要更多的研究证实。
需要关注的是药物对不同组织局部RAS的调控，受血药浓度及组织分布影响，Cano等[24]发现氯沙坦并未引起小鼠唾液腺和下颌下腺ACE2表达变化，这提示ACEIs/ARBs对ACE2的影响可能存在器官组织差异。
2003年SARS疫情后，Li等[25]研究发现，ACE2是SARS病毒的功能性受体。ACE2是具有多功能的嵌合蛋白，位于跨膜部位，是大型氨基酸的转运蛋白，可以和SARS病毒的S-蛋白结合，协助SARS病毒感染细胞。Ren等[26]对ACE2的定位研究显示，ACE2位于细胞的顶端，提示SARS病毒主要通过细胞顶部入侵。呼吸道组织学分析显示，ACE2主要分布在气管、主支气管和肺泡中。Jia等[27]研究发现，ACE2在人气道上皮细胞顶部的表达水平与细胞分化程度呈正相关，细胞分化程度越高其表达水平越高。上述研究提示，SARS病毒感染与人气道上皮细胞分化状态及ACE2的表达和定位有关。Zhou等[28]研究发现，2019-nCoV同样经S-蛋白结合ACE2进入细胞。ACE2被认为是SARS病毒感染的治疗靶点，有研究认为ACE2抑制剂可阻断SARS病毒感染细胞[29,30]，但未在临床中得到证实。
RAS在各组织中具有调节功能，其功能失调可导致或加重组织病变。肺内AngⅡ水平升高与多种肺部疾病的发病相关，包括哮喘、肺动脉高压，急性肺损伤、特发性肺纤维化和急性呼吸窘迫综合症（acute respiratory distress syndrome, ARDS）等[31]。AngⅡ水平升高激活肺内RAS，经由ACE/AngⅡ/AT1R轴介导的血管收缩、纤维化和促炎症作用，加重ARDS患者肺部炎性反应从而导致急性肺损伤；而ACE2在急性肺损伤中具有保护作用[32]。对动物肺病模型研究发现，激活ACE2/Ang(1-7)/Mas轴，抑制ACE/AngⅡ/AT1R轴，可改善疾病转归[33]。Gu等[34]研究发现，ACE2有助于防止由呼吸道合胞病毒感染引起的严重肺损伤，ACE2水平降低和对AT1R的刺激会加重病情，而给予重组ACE2可减轻肺损伤，ACE2在预防RSV诱导的肺损伤中是潜在治疗靶点。一项关于甲型H7N9流感病毒的小鼠模型研究也认为ACE2缺乏是H7N9病毒引起严重急性肺损伤的关键[35]。
SARS病毒在通过ACE2感染细胞后，引起ACE2表达下调[36]。Kuba等[37]研究发现野生型小鼠感染SARS病毒后会导致其肺组织的ACE2表达下调，重组SARS病毒的S-蛋白在体内外均能引起ACE2表达下调、加重肺水肿，导致肺功能恶化引发ARDS。
2019-nCoV和SARS病毒的S-蛋白上氨基酸有微小不同[28]，是否会影响S-蛋白与ACE2的结合，导致ACE2的表达和功能下调尚需进一步研究证实。
有观点认为ACE2分布与病毒的复制具有相关性[24]。肺组织是SARS病毒和2019-nCoV的主要攻击靶点，但ACE2主要在肾小管上皮细胞、肠上皮细胞高表达；在呼吸系统肺泡上皮细胞、血管内皮细胞及管壁平滑肌组织表达水平较低[38]，提示病毒感染和ACE2的分布并不一致。
治疗效果不佳的高血压病、心脑血管疾病及慢性肾脏病患者中，ACE2表达低于正常人[39]，但该类人群也是2019-nCoV感染的高危人群，更容易出现重症。目前人群对2019-nCoV普遍易感，不能认为降低ACE2表达就能降低2019-nCoV感染风险。目前也没有研究证实ACEI/ARB可以提高ACE2的表达，增加2019-nCoV感染的风险。
一项脂多糖诱导大鼠肺损伤模型的研究显示，卡托普利能明显减轻脂多糖诱导的肺组织病理生理变化，降低AngⅡ/Ang 1-7，升高ACE/ACE2 [40]。体外实验也证实卡托普利对脂多糖诱导的肺损伤和肺血管内皮的细胞毒性具有保护作用。而Pernomian等[22]的研究也证实，ACEI/ARB能够提高ACE2的表达和活性，减轻肺损伤。
对COVID-19合并高血压病的患者，停用ACEI/ARB不仅会加重原发疾病，还可能引起RAS过度激活，加重肺损害；而且目前并没有维持原治疗对患者造成危害的证据。Huang等[41]报道的41例COVID-19患者中，急性心肌损害占12%。COVID-19患者面临出现爆发性心肌损害和心力衰竭的风险的情况下，ACEI/ARB治疗至关重要。
根据上述分析，已知ACE/AngⅡ/AT1R轴对RAS有正向调节作用，ACE2/Ang(1-7)/Mas轴则对RAS有负向调节作用，两个轴相互拮抗维持RAS的稳定。ACEI/ARB对RAS的抑制可影响ACE2的表达和活性，并激活ACE2/Ang(1-7)/Mas轴对靶器官起保护作用。ACE2是2019-nCoV的功能性受体，协助2019-nCoV感染细胞；2019-nCoV的S蛋白可能导致ACE2的表达下调。低水平ACE2不能维持对肺RAS的负调节作用，过度激活肺的RAS会加重肺损害。
RAS在外周和组织局部的调节作用受药代动力学及药效学的影响。ACEI/ARB在不同组织的分布和浓度有差异；药物疗效差异以及接受治疗患者的基因多态性，增加了更多不确定性。停用ACEI/ARB是否对患者有益，还需要考虑到RAS调控中的慢加压反应，ACEI/ARB通常需要足够长的疗程才能对RAS产生充分抑制。停药后多久患者呼吸道ACE2表达才能下调到"降低感染风险"的目标？停药换药是否会增加原患疾病的风险？换用哪些降压药可以让COVID-19合并高血压病患者获益？这些问题仍亟待解决。
目前没有证据显示ACEI/ARB可增加2019-nCoV感染风险；也没有证据显示会加重COVID-19患者的病情；有限的证据显示这两类药物可能有益于肺损伤患者的治疗；至少不会加重已发生的肺损伤。鉴于ACEI/ARB对高血压病、心血管疾病及肾脏病患者确有对靶器官的保护作用和长期获益。笔者认为对于COVID-19合并高血压病的患者目前不应停用已经使用的ACEI/ARB。
根据上述观点，我们提出如下药学监护建议。
1．对长期服用ACEI/ARB的高血压病患者，如果感染2019-nCoV，只要目前血压稳定，则不应停用原治疗方案。
2．长期服用ACEI/ARB的非COVID-19高血压病患者，不建议停用ACEI/ARB。使用其他降压药物治疗的高血压病患者，建议维持原治疗方案。
3．感染2019-nCoV的高血压病患者应规律服药，监测血压，如出现血压异常波动，应评估病情根据治疗需求调整降压治疗方案。
4．长期服用ACEI的患者可能因为缓激肽的影响出现干咳，但多可耐受。对COVID-19合并高血压病的患者，如能耐受轻微干咳症状，则不需要更换ACEI；对于不能耐受的严重干咳，应在医师指导下更换其他降压药。
5．对于新发高血压病患者，应重视居家血压监测，如出现高血压危象，应及时就诊，不建议自行使用降压药物治疗。
所有作者均声明不存在利益冲突
