陈力; 李海龙; 刘迅; 陈晨; 易秋莎; 张川; 刘丹; 宋海波; 张伶俐

doi:10.3760/cma.j.cn114015-20200214-00113

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• 论著 •

基于美国FDA不良事件报告系统数据库的洛匹那韦/利托那韦风险信号挖掘研究

药物不良反应杂志, 2020,22(3) : 180-187. DOI: 10.3760/cma.j.cn114015-20200214-00113

摘要

目的

挖掘洛匹那韦/利托那韦（LPV/r）不良事件（AE）的风险信号，探讨LPV/r的临床安全性，为该药在新型冠状病毒肺炎（COVID-19）治疗中的安全应用提供参考。

方法

采用报告比值比法（ROR）对美国食品药品管理局不良事件报告系统（FAERS）2010年第1季度至2019年第3季度AE报告数据中LPV/r相关的风险信号进行挖掘，检测阈值为报告数大于3且ROR的95%置信区间（CI）下限大于1的AE，并对AE采用国际医学用语词典（MedDRA）的首选系统器官分类（SOC）和首选术语（PT）进行统计和分类，选取AE报告数和信号强度排名前50位的PT进行分析。

结果

2010年第1季度至2019年第3季度FAERS数据库共收到LPV/r为首要可疑药物的AE报告13 335例，检测出报告数>3且ROR的95%CI下限>1的AE风险信号455个，涉及AE报告7 718例。涉及AE报告数占比居前2位的系统器官依次为"各类损伤、中毒及手术并发症"[13.6%（1 051/7 718）]和"妊娠期、产褥期及围产期状况"[11.7%（899/7 718）]，但在"各类损伤、中毒及手术并发症"所涉及的1 051例AE报告中与妊娠期药物暴露有关者为998例，占95.0%；信号数占比居首位的系统器官为"各种先天性家族遗传性疾病"[16.3%（74/455）]。另外，药物相互作用所致AE共144例，在AE报告数中排第7位。

结论

检测出LPV/r妊娠期用药相关胎儿、新生儿和婴儿异常等风险信号，提示应关注孕妇和婴幼儿使用LPV/r的风险。LPV/r与其他药物联用时的相互作用也值得关注。

引用本文: 陈力, 李海龙, 刘迅, 等. 基于美国FDA不良事件报告系统数据库的洛匹那韦/利托那韦风险信号挖掘研究 [J] . 药物不良反应杂志, 2020, 22(3) : 180-187. DOI: 10.3760/cma.j.cn114015-20200214-00113.

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目前，新型冠状病毒肺炎（COVID-19）正在全球流行。国家卫生健康委员会和国家中医药管理局^[1]2020年1月16日发布的《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案（试行）》就推荐试用洛匹那韦/利托那韦（lopinavir/ritonavir，LPV/r）进行抗病毒治疗。其后中国医师协会妇产科医师分会母胎医师专业委员会、中华医学会妇产科分会产科学组和中华医学会围产医学分会^[2]联合发布的《妊娠期与产褥期新型冠状病毒感染专家建议》也推荐LPV/r为妊娠期与产褥期COVID-19的治疗药物。

LPV/r是全球广泛用于治疗人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）感染的蛋白酶抑制剂类药物，通过干扰HIV蛋白酶而抑制病毒复制，与其他抗病毒药物联用治疗初治或经治HIV感染患者均可获得有效的病毒学和免疫学应答^[3]。美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准的LPV/r说明书中所列不良反应和不良事件（adverse events，AE）共计18大类76种，但没有提出妊娠妇女不能使用该药的警告^[4]。近年来，LPV/r在HIV高效抗逆转录病毒疗法中一些常见的安全性问题已经引起各界关注，如腹泻^[5,6]、脂肪营养不良和代谢紊乱^[7,8,9]、肝毒性^[10,11]和在妊娠妇女中的致畸、流产、早产等^[12,13,14]。洛匹那韦和利托那韦均为细胞色素P450（cytochrome P450，CYP）3A抑制剂，可能与其他经CYP3A代谢药物发生相互作用，导致严重不良反应^[15]。为探讨LPV/r的临床安全性，本研究基于美国FDA不良事件报告系统（FDA Adverse Event Reporting System，FAERS）的数据，利用数据挖掘技术，检测LPV/r相关风险信号，以期为当前COVID-19治疗中LPV/r的安全合理应用提供参考。

1　资料与方法

1.1　资料来源

收集FAERS数据库2010年第1季度至2019年第3季度共39个季度的数据，导入MySQL数据库软件，根据报告信息识别和剔除重复报告。采用LPV/r相关的商品名、通用名"Kaletra""Aluvia""lopimune""lopinavir"在MySQL中的"drugname"字段进行模糊查询，从中筛选出LPV/r为首要可疑药物的AE报告。

1.2　方法

采用报告比值比（reporting odds ratio，ROR）法挖掘风险信号，ROR及其95%置信区间（confidence interval，CI）计算方法基于比值失衡测量法的四格表（表1）：ROR=（a/c）÷（b/d），ROR的95%CI=根据以往研究^[16,17]，本研究中目标药物相关风险信号的检测阈值设定为AE报告数（a）>3且ROR的95%CI下限>1，ROR及其95%CI下限数值越大，说明信号强度越大。AE的分类和表达采用国际医学科学组织理事会《国际医学用语词典》（Medical Dictionary for Regulatory Activities，MedDRA）^[18]中药物不良反应术语集的首选系统器官分类（system organ class，SOC）和首选术语（preferred term，PT）。在MedDRA官方网站（https://www.meddra.org/）申请用户名与密码，下载并运行网站提供的MedDRA Desktop Browsers工具，将需要汉化的SOC和PT英文名导入，则系统自动输出中英文映射表，本文中SOC和PT的中英文均按照该映射表表达。对收集到的LPV/r为首要可疑药物AE报告，按AE报告数（a）和信号强度（ROR及其95%CI下限）分别选取排名前50的PT。

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表1

比值失衡测量法四格表

Tab 1

Four-fold table of disproportionality measurement

表1

比值失衡测量法四格表

Tab 1

Four-fold table of disproportionality measurement

药物	目标不良事件报告数	其他不良事件报告数	合计
目标药物	a	b	a+b
其他药物	c	d	c+d
合计	a+c	b+d	a+b+c+d

2　结果

2.1　LPV/r相关AE风险信号的分析

共收集到2010年第1季度至2019年第3季度首要怀疑与药物相关的AE报告32 788 098例，筛选出以LPV/r为首要可疑药物的报告13 335例，涉及AE共1 968种。根据筛选条件，检测出a>3且ROR的95%CI下限>1的AE风险信号455个，涉及AE报告7 718例。分别按AE报告数和信号强度降序排序，获得排在前50位的AE风险信号（表2、表3），筛重后获得95个风险信号，其中在LPV/r说明书中已有记录者18个（18.9%）；各种先天性家族遗传性疾病相关信号29个（30.5%）；妊娠期、产褥期及围产期状况相关信号9个（9.5%）；药物相互作用相关AE共144例，报告数居第7位。

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表2

FAERS数据库中报告数居前50位的洛匹那韦/利托那韦相关不良事件报告的首选术语

Tab 2

The preferred terms of the top 50 adverse event reports related to LPV/r in the FAERS database

表2

FAERS数据库中报告数居前50位的洛匹那韦/利托那韦相关不良事件报告的首选术语

Tab 2

The preferred terms of the top 50 adverse event reports related to LPV/r in the FAERS database

不良事件报告首选术语	系统器官分类	例数	ROR	95%CI下限
妊娠过程中胎儿暴露（foetal exposure during pregnancy)^a	各类损伤、中毒及手术并发症	450	26.62	24.22
妊娠过程中暴露（drug exposure during pregnancy)^a	各类损伤、中毒及手术并发症	307	54.07	48.23
腹泻（diarrhoea)	胃肠系统疾病	224	1.65	1.45
早产儿（premature baby)^a	妊娠期、产褥期及围产期状况	204	30.88	26.87
自发流产（abortion spontaneous)^a	妊娠期、产褥期及围产期状况	168	17.48	15.01
贫血（anaemia)	血液及淋巴系统疾病	151	3.11	2.65
药物相互作用（drug interaction)	全身性疾病及给药部位各种反应	144	4.31	3.66
呕吐（vomiting)	胃肠系统疾病	141	1.37	1.16
发热（pyrexia)^a	全身性疾病及给药部位各种反应	124	1.59	1.33
人工流产（abortion induced)^a	各种手术及医疗操作	113	55.72	46.21
死产（stillbirth)^a	妊娠期、产褥期及围产期状况	107	97.03	79.93
妊娠过程中的暴露（maternal exposure during pregnancy)^a	各类损伤、中毒及手术并发症	106	7.09	5.85
妊娠过程中暴露（exposure during pregnancy)^a	各类损伤、中毒及手术并发症	105	8.01	6.61
抑郁（depression)	精神病类	87	1.46	1.18
体重降低（weight decreased)	各类检查	81	1.33	1.07
脓毒症（sepsis)^a	感染及侵染类疾病	70	2.66	2.10
急性肾衰竭（renal failure acute)	肾脏及泌尿系统疾病	67	4.97	3.91
肾衰竭（renal failure)	肾脏及泌尿系统疾病	64	1.82	1.42
胃肠疾病（gastrointestinal disorder)	胃肠系统疾病	62	4.04	3.15
中性粒细胞减少症（neutropenia)	血液及淋巴系统疾病	59	2.44	1.89
低钠血症（hyponatraemia)^a	代谢及营养类疾病	56	4.50	3.46
黄疸（jaundice)^a	肝胆系统疾病	56	8.35	6.42
胎儿死亡（foetal death)^a	妊娠期、产褥期及围产期状况	50	39.43	29.80
血小板减少症（thrombocytopenia)^a	血液及淋巴系统疾病	46	1.91	1.43
无法评估的事件（unevaluable event)^a	全身性疾病及给药部位各种反应	45	2.30	1.72
房间隔缺损（atrial septal defect)^a	各种先天性家族性遗传性疾病	41	14.42	10.60
吞咽困难（dysphagia)^a	胃肠系统疾病	39	1.80	1.32
多指畸形（polydactyly)^a	各种先天性家族性遗传性疾病	38	125.38	90.47
室间隔缺损（ventricular septal defect)^a	各种先天性家族性遗传性疾病	38	19.02	13.81
口腔念珠菌病（oral candidiasis)^a	感染及侵染类疾病	37	12.90	9.33
畸形（dysmorphism)^a	各种先天性家族性遗传性疾病	36	55.59	39.93
全身状况恶化（general physical health deterioration)^a	全身性疾病及给药部位各种反应	36	1.53	1.11
高钾血症（hyperkalaemia)^a	代谢及营养类疾病	36	4.64	3.34
免疫重建炎性综合征（immune reconstitution syndrome)	免疫系统疾病	35	62.09	44.38
腹胀（abdominal distension)	胃肠系统疾病	34	1.49	1.06
21-三体综合征（trisomy 21)^a	各种先天性家族性遗传性疾病	34	118.00	83.61
惊厥（convulsion)	各类神经系统疾病	33	2.01	1.43
消化不良（dyspepsia)	胃肠系统疾病	32	1.44	1.01
胎儿宫内死亡（intra-uterine death)^a	妊娠期、产褥期及围产期状况	32	98.18	68.93
白细胞减少症（leukopenia)	血液及淋巴系统疾病	32	2.91	2.05
不良药物反应（adverse drug reaction)^a	全身性疾病及给药部位各种反应	31	2.04	1.43
肝脏疾病（liver disorder)	肝胆系统疾病	31	3.13	2.20
影响胎儿的孕产妇用药（maternal drugs affecting foetus)^a	各类损伤、中毒及手术并发症	30	13.03	9.10
全血细胞减少症（pancytopenia)^a	血液及淋巴系统疾病	30	2.46	1.72
先兆子痫（pre-eclampsia)^a	妊娠期、产褥期及围产期状况	30	28.25	19.70
畸形足（talipes)^a	各种先天性家族性遗传性疾病	30	31.02	21.63
先天性异常（congenital anomaly)^a	各种先天性家族性遗传性疾病	29	15.99	11.09
范可尼综合征（fanconi syndrome)^a	各种先天性家族性遗传性疾病	29	85.54	59.05
胎儿生长受限（foetal growth restriction)^a	妊娠期、产褥期及围产期状况	29	20.42	14.16
肝衰竭（hepatic failure)^a	肝胆系统疾病	29	4.22	2.93

注　表内数据的统计时间段为2010年1月至2019年9月；FAERS：美国食品药品管理局不良事件报告系统，The Food and Drug Administration Adverse Event Reporting System；ROR：报告比值比；CI：置信区间；^a：药品说明书中未收录的不良事件

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表3

FAERS数据库中ROR居前50位的洛匹那韦/利托那韦相关不良事件报告的首选术语

Tab 3

The preferred terms of the top 50ROR of adverse event reports related to LPV/r in the FAERS database

表3

FAERS数据库中ROR居前50位的洛匹那韦/利托那韦相关不良事件报告的首选术语

Tab 3

The preferred terms of the top 50ROR of adverse event reports related to LPV/r in the FAERS database

不良反应/事件报告首选术语	系统器官分类	例数	ROR	95%CI下限
肝移位（hepatic displacement)^a	肝胆系统疾病	15	1 272.71	682.19
先天性肌病（congenital myopathy)^a	各种先天性家族性遗传性疾病	7	1 564.88	606.53
横膈膜发育不良（diaphragmatic aplasia)^a	各种先天性家族性遗传性疾病	16	894.82	504.80
小头症（microencephaly)^a	各种先天性家族性遗传性疾病	9	1 054.05	482.67
短指短趾（microdactyly)^a	各种先天性家族性遗传性疾病	4	983.41	308.39
先天性肝胆异常（congenital hepatobiliary anomaly)^a	各种先天性家族性遗传性疾病	10	585.63	293.78
心脏错位（cardiac malposition)^a	各种先天性家族性遗传性疾病	17	486.46	289.06
丹迪-沃克综合征（dandy-walker syndrome)^a	各种先天性家族性遗传性疾病	21	403.87	254.50
先天性眼睑畸形（congenital eyelid malformation)^a	各种先天性家族性遗传性疾病	9	417.64	205.98
恶性疟原虫感染（plasmodium falciparum infection)^a	感染及侵染类疾病	8	418.60	197.77
胎儿心率异常（foetal heart rate disorder)^a	心脏器官疾病	13	329.72	184.77
抗生素预防治疗（antibiotic prophylaxis)^a	各种手术及医疗操作	4	491.71	168.04
短头畸形（brachycephaly)^a	各种先天性家族性遗传性疾病	8	327.90	156.77
头围异常（head circumference abnormal)^a	各类检查	11	287.85	154.10
胸廓畸形（deformity thorax)^a	各种肌肉骨骼及结缔组织疾病	15	258.10	151.58
前脑无裂畸形（holoprosencephaly)^a	各种先天性家族性遗传性疾病	9	283.78	142.31
艾滋病性脑病（AIDS encephalopathy)^a	感染及侵染类疾病	6	327.85	139.85
α1甲胎蛋白异常（alpha 1 foetoprotein abnormal)^a	各类检查	7	296.79	135.45
脊髓小脑疾病（spinocerebellar disorder)^a	各类神经系统疾病	4	339.11	119.20
艾滋病痴呆综合征（AIDS dementia complex)^a	感染及侵染类疾病	5	267.25	106.17
丁型肝炎（hepatitis D)	感染及侵染类疾病	4	298.00	105.56
单脐动脉（single umbilical artery)^a	各种先天性家族性遗传性疾病	16	171.18	103.10
永存左位上腔静脉（persistent left superior vena cava)^a	各种先天性家族性遗传性疾病	8	196.74	95.73
多指畸形（polydactyly)^a	各种先天性家族性遗传性疾病	38	125.38	90.47
先天性巨细胞病毒感染（congenital cytomegalovirus infection)^a	各种先天性家族性遗传性疾病	5	211.96	85.00
21-三体综合征（trisomy 21)^a	各种先天性家族性遗传性疾病	34	118.00	83.61
小脑发育不良（cerebellar hypoplasia)^a	各种先天性家族性遗传性疾病	7	173.87	80.77
死产（stillbirth)^a	妊娠期、产褥期及围产期状况	107	97.03	79.93
胎心监护异常（foetal monitoring abnormal)^a	各类检查	8	161.26	78.85
先天性肠道畸形（congenital intestinal malformation)^a	各种先天性家族性遗传性疾病	6	179.92	78.52
肾上腺炎（adrenalitis)^a	感染及侵染类疾病	4	213.79	76.95
低位耳（low set ears)^a	各种先天性家族性遗传性疾病	17	122.68	75.36
肾上腺生殖综合征（adrenogenital syndrome)^a	各种先天性家族性遗传性疾病	6	169.58	74.13
呼吸音消失（breath sounds absent)^a	各类检查	4	204.88	73.87
疟疾（malaria)^a	感染及侵染类疾病	18	114.77	71.52
胎儿宫内死亡（intra-uterine death)^a	妊娠期、产褥期及围产期状况	32	98.18	68.93
气管软化（tracheomalacia)^a	呼吸系统、胸及纵隔疾病	10	128.78	68.17
胎儿疾病（foetal disorder)^a	妊娠期、产褥期及围产期状况	16	104.99	63.64
脐膨出（exomphalos)^a	各种先天性家族性遗传性疾病	21	93.99	60.77
新生儿低钠血症（neonatal hyponatraemia)^a	代谢及营养类疾病	5	146.35	59.36
范可尼综合征（fanconi syndrome)^a	各种先天性家族性遗传性疾病	29	85.54	59.05
获得性免疫缺陷综合征（acquired immunodeficiency syndrome)^a	感染及侵染类疾病	10	111.30	59.04
纤维蛋白降解物升高（fibrin degradation products increased)^a	各类检查	8	118.52	58.29
脑膜疾病（meningeal disorder)^a	各类神经系统疾病	10	105.56	56.04
嗅神经疾病（olfactory nerve disorder)	各类神经系统疾病	4	153.66	55.95
胎儿生长受限（foetal growth retardation)^a	妊娠期、产褥期及围产期状况	6	123.98	54.59
肺外结核病（extrapulmonary tuberculosis)^a	感染及侵染类疾病	8	108.70	53.53
腹裂畸形（gastroschisis)^a	各种先天性家族性遗传性疾病	12	92.83	52.15
先天性中枢神经异常（congenital central nervous system anomaly)^a	各种先天性家族性遗传性疾病	20	78.27	50.13
食管闭锁（oesophageal atresia)^a	各种先天性家族性遗传性疾病	16	81.85	49.73

注　表内数据的统计时间段为2010年1月至2019年9月；FAERS：美国食品药品管理局不良事件报告系统，The Food and Drug Administration Adverse Event Reporting System；ROR：报告比值比，reporting odds ratio；CI：置信区间；^a：说明书中未收录的不良事件

2.2　AE风险信号累及的系统器官

将455个LPV/r相关风险信号涉及的AE（PT）按照MedDRA的SOC进行分类合并，分别按涉及AE报告数和信号数排序（表4）。涉及AE报告数占比居前5位的系统器官依次为各类损伤、中毒及手术并发症（13.6%），妊娠期、产褥期及围产期状况（11.7%），各种先天性家族遗传性疾病（11.5%），胃肠系统疾病（8.9%），以及感染及侵染类疾病（8.0%）；占比居首位的各类损伤、中毒及手术并发症所涉及AE报告1 051例中与妊娠期药物暴露有关者998例，占95.0%；涉及信号数占比居前5位的系统器官依次为各种先天性家族遗传性疾病（16.3%），感染及侵染类疾病（14.3%），各类检查（9.5%），妊娠期、产褥期及围产期状况（8.1%），以及代谢及营养类疾病（5.3%）。

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表4

洛匹那韦/利托那韦相关不良事件风险信号的系统器官分类情况

Tab 4

System organ class of risk signals of adverse events related to lopinavir/ritonavir

表4

洛匹那韦/利托那韦相关不良事件风险信号的系统器官分类情况

Tab 4

System organ class of risk signals of adverse events related to lopinavir/ritonavir

器官系统分类	不良事件报告数	构成比（%）	器官系统分类	不良事件风险信号数	构成比（%）
各类损伤、中毒及手术并发症	1 051	13.6	各种先天性家族性遗传性疾病	74	16.3
妊娠期、产褥期及围产期状况	899	11.7	感染及侵染类疾病	65	14.3
各种先天性家族性遗传性疾病	887	11.5	各类检查	43	9.5
胃肠系统疾病	686	8.9	妊娠期、产褥期及围产期状况	37	8.1
感染及侵染类疾病	614	8.0	代谢及营养类疾病	24	5.3
各类检查	538	7.0	胃肠系统疾病	23	5.1
全身性疾病及给药部位各种反应	438	5.7	肝胆系统疾病	19	4.2
血液及淋巴系统疾病	404	5.2	各类神经系统疾病	19	4.2
代谢及营养类疾病	330	4.3	心脏器官疾病	19	4.2
肝胆系统疾病	327	4.2	良性、恶性及性质不明的肿瘤（包括囊状和息肉状）	18	4.0
肾脏及泌尿系统疾病	281	3.6	呼吸系统、胸及纵隔疾病	16	3.5
各类神经系统疾病	211	2.7	各类损伤、中毒及手术并发症	15	3.3
心脏器官疾病	173	2.2	肾脏及泌尿系统疾病	15	3.3
各种手术及医疗操作	142	1.8	血液及淋巴系统疾病	14	3.1
呼吸系统、胸及纵隔疾病	142	1.8	全身性疾病及给药部位各种反应	11	2.4
精神病类	132	1.7	精神病类	7	1.5
良性、恶性及性质不明的肿瘤（包括囊状和息肉状）	127	1.7	皮肤及皮下组织类疾病	7	1.5
皮肤及皮下组织类疾病	63	0.8	血管与淋巴管类疾病	7	1.5
血管与淋巴管类疾病	63	0.8	各种肌肉骨骼及结缔组织疾病	6	1.3
各种肌肉骨骼及结缔组织疾病	55	0.7	内分泌系统疾病	5	1.1
免疫系统疾病	50	0.7	眼器官疾病	5	1.1
眼器官疾病	50	0.7	各种手术及医疗操作	3	0.7
内分泌系统疾病	46	0.6	免疫系统疾病	2	0.4
生殖系统及乳腺疾病	9	0.1	生殖系统及乳腺疾病	1	0.2
合计	7 718	100.0	合计	455	100.0

3　讨论

LPV/r适应证为成人和2岁以上儿童的HIV-1感染。该药说明书^[4]提及，随访3 000名暴露于该药的孕妇，整体出生缺陷风险未增加，但如果妊娠早期暴露于足够剂量的LPV/r，则出生缺陷发生风险增加1.5倍，心血管与泌尿生殖系统缺陷发生风险增加2倍。美国FDA将该药妊娠风险分级定为C级。Pasley等^[19]2013年发表的一项关于孕妇使用LPV/r安全性和有效性的系统评价也未发现其安全性问题。我国《妊娠期与产褥期新型冠状病毒感染专家建议》^[2]中所述"洛匹那韦/利托那韦已用于妊娠合并人类免疫缺陷病毒感染治疗，资料显示其无明显致畸性"的证据即来源于Pasley等^[19]的系统评价，其后LPV/r安全性系统评价数据再无更新。但近年来仍有研究提示该药存在妊娠相关安全风险^[12,14]。2016年，一项纳入3 490例母婴的开放性随机试验（由美国国立卫生研究院资助）评价了逆转录病毒疗法预防围产期HIV垂直传播的获益和风险，结论是与单独使用齐多夫定相比，产前抗逆转录病毒药物联合治疗（齐多夫定+拉米夫定+LPV/r或替诺福韦+恩曲他滨+LPV/r）的母婴不良结局风险较高^[12]。本研究结果显示，应用LPV/r的HIV感染孕妇早产、流产、胎儿死亡及先天畸形相关AE报告数较多且风险信号强度较高，提示该药可能存在这方面的安全风险。美国艾滋病研究咨询理事会曾在2010年指出"尽管当前公布的数据相互矛盾，但临床医师应意识到，接受基于蛋白酶抑制剂联合抗逆转录病毒治疗或预防的孕妇早产的风险可能会略有增加，但是鉴于这种疗法对女性健康和预防垂直传播都有明显好处，因此不应因为担心改变妊娠结局而拒绝使用蛋白酶抑制剂"^[20]。结合本研究结果，建议对妊娠合并COVID-19患者，应慎重评估使用该药抗病毒治疗的获益和影响妊娠结局的安全风险，综合考虑是否使用LPV/r。

本研究结果还显示，LPV/r还存在胃肠系统损害、全身性疾病、给药部位各种反应、感染及侵染类疾病等风险信号，提示患者有以上系统基础疾病时，应谨慎使用该药或用药过程中做好用药监护，用药过程中应密切观察患者是否有恶心、呕吐、腹泻等消化道症状，是否有发热、全身状况恶化、多器官衰竭等全身性疾病，是否有潜在的感染风险等。患有心脏传导系统疾病、先天性长QT综合征、低钾血症、糖尿病和艾滋病进展期的患者，联用其他可能导致PR或QRS间期延长药物的患者，酗酒和存在心血管病危险因素的患者，应谨慎使用^[21]。

LPV/r为CYP3A抑制剂，也经CYP3A代谢，故与CYP3A底物或CYP3A抑制剂联用可能导致CYP3A底物暴露量增加或LPV/r暴露量增加，从而增加不良反应发生的风险；与CYP3A诱导剂联用，可能导致LPV/r疗效降低并可诱导病毒耐药。由于经CYP3A代谢药物的种类较多，尤其是一些慢性病患者常多药联用，在使用LPV/r时易发生药物相互作用。在本研究中，与LPV/r药物相互作用相关的AE有144例，在AE报告数中排第7位，提示该药与其他药物联用时可能存在潜在风险。钟南山院士的团队对我国1 099例COVID-19患者的临床特征进行了回顾性研究，结果显示25.2%患者至少合并1种基础疾病（如高血压、慢性阻塞性肺疾病等）^[22]。该研究提示COVID-19患者中有较多患者患有基础疾病，可能存在联合用药的情况。LPV/r说明书强调，LPV/r禁忌与高度依赖CYP3A清除的药物联用，可导致后者血浆浓度升高，与严重和/或危及生命的药物反应有关^[4]。例如抗痛风药秋水仙碱，胃肠道动力药西沙必利，羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂洛伐他汀、辛伐他汀，镇静催眠药三唑仑与咪达唑仑等。此外，与华法林联用时需要监测凝血功能和国际标准化比值，与利伐沙班联用可能增加出血的风险，与二氢吡啶钙通道阻滞剂非洛地平、硝苯地平、尼卡地平等联用时应降低这些药物的剂量。基于该药的代谢特点，使用LPV/r治疗的COVID-19患者在用药前应充分评估可能的潜在相互作用，遵循药品说明书指导，降低风险。若有条件，建议药师做好新就诊患者的药物重整，加强治疗过程中的患者依从性教育，同时加强不良反应/事件监测，出现不良反应/事件时及时对症处理，必要时停药或改变治疗方案。

药品在上市前的临床试验中常存在安全性评价的不足，如纳入人群、剂量、用药观察/随访周期等，涉及特殊人群或罕见的不良反应很难在临床试验中观察到；由于伦理学的限制，药物在妊娠和哺乳期妇女、婴幼儿等特殊人群的安全性问题需要利用自发报告数据进行信号挖掘。获知的风险信号虽不能确定与用药的因果关系，但仍可提示临床使用时需要关注该类风险，同时为后续临床研究提供研究方向和假设^[23]。比例失衡测量法是国内外用于药品风险信号检测的经典方法之一^[24,25,26]。ROR的95%CI下限值越大，信号越强，提示目标药物与目标AE之间统计相关性越强^{[23,27,28,29,30]}，而其因果关系需高质量的临床研究加以证实。ROR法具有计算简单、能估计相对危险度、减少因对照组选择所带来的偏倚、计算结果一致性好的特点，但该方法灵敏度较高，易出现假阳性信号^[24]。因此，我们采取以下措施来降低假阳性：（1）通过规定信号的报告数大于3，提高信号判定阈值；（2）为甄别较强、较常出现的信号，根据报告数和ROR的95%CI下限值排列信号，并选取排名前50的信号^[31]。

与所有的自发呈报系统一样，FAERS存在漏报、重复报告、报告数据缺失、信息不准确等局限性，这些报告不能说明药物和AE存在因果关系以及药物的安全性。尽管如此，世界卫生组织和国际医学科学组织理事会认为自发呈报系统数据库仍是药品上市后安全性监测的重要数据来源，其信号挖掘分析结果可为临床安全用药提供参考^[23]。另外，大量美国境外的AE报告未呈报到FAERS数据库，可能会影响信号挖掘的准确性，故我们未单独挖掘FAERS数据库中中国数据的信号。同时，FAERS数据源于多种族多国家，研究结果在中国人群中的适用性存在一定局限。此外，本研究数据源自HIV感染患者，其结果外推到COVID-19患者存在一定的局限性或不适用^[23]。我们期待有基于中国COVID-19患者使用LPV/r的高质量安全性研究帮助临床科学决策。

志谢

感谢中国药学会循证药学专业委员会、海峡两岸医药卫生交流协会医院药学专业委员会、中国药理学会药源性疾病学专业委员会对本研究的目的策划、指导和支持。

利益冲突

所有作者声明不存在利益冲突

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贡献者信息

陈力

四川大学华西第二医院药学部/循证药学中心，成都　610041；四川大学出生缺陷与相关妇儿疾病教育部重点实验室，成都　610041

李海龙

四川大学华西第二医院药学部/循证药学中心，成都　610041；四川大学出生缺陷与相关妇儿疾病教育部重点实验室，成都　610041

刘迅

成都市第七人民医院药剂科　610041

陈晨

四川大学华西药学院，成都　610041

易秋莎

四川大学华西临床医学院，成都　610041

张川

四川大学华西第二医院药学部/循证药学中心，成都　610041；四川大学出生缺陷与相关妇儿疾病教育部重点实验室，成都　610041

刘丹

四川大学华西第二医院药学部/循证药学中心，成都　610041；四川大学出生缺陷与相关妇儿疾病教育部重点实验室，成都　610041

宋海波

国家药品不良反应监测中心，北京　100022

张伶俐

四川大学华西第二医院药学部/循证药学中心，成都　610041；四川大学出生缺陷与相关妇儿疾病教育部重点实验室，成都　610041

通信作者

宋海波

国家药品不良反应监测中心，北京　100022

Email：songhaibo@cdr-adr.org.cn

张伶俐

四川大学华西第二医院药学部/循证药学中心，成都　610041；四川大学出生缺陷与相关妇儿疾病教育部重点实验室，成都　610041

Email：zhanglingli@scu.edu.cn

关键词

洛匹那韦; 利托那韦; 冠状病毒属; 冠状病毒感染; 药物不良事件报告系统; 美国食品和药物管理局; 信号处理，计算机辅助;

基金项目

四川省科技厅软科学项目（2019JDR0163）

利益冲突

所有作者声明不存在利益冲突

历史

出版日期：2020-03-28

收稿日期：2020-02-14

本文编辑

蔡晧东

Original Article

Study on the risk signal mining related to lopinavir/ritonavir based on the US FDA Adverse Event Reporting System

Chen Li, Li Hailong, Liu Xun, Chen Chen, Yi Qiusha, Zhang Chuan, Liu Dan, Song Haibo, Zhang Lingli

Published 2020-03-28

Cite as ADRJ, 2020, 22(3): 180-187. DOI: 10.3760/cma.j.cn114015-20200214-00113

Abstract

Objective

To explore the clinical safety of lopinavir/ritonavir (LPV/r) by mining the risk signals of adverse events (AEs) related to LPV/r for the safe application of the drug in the treatment of novel coronavirus pneumonia (COVID-19).

Methods

The risk signals related to LPV/r in AE reports of US FDA Adverse Event Reporting System (FAERS) from the first quarter of 2010 to the third quarter of 2019 were mined by reporting odds ratio (ROR). An AE with reports more than 3 and 95% confidence interval (CI) lower limit of ROR greater than 1 was defined as a positive signal. AEs were counted and classified using the preferred system organ class (SOC) and preferred term (PT) of Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA). The PTs of top 50 adverse event reports and signal strength were selected and analyzed.

Results

From the first quarter of 2010 to the third quarter of 2019, a total of 13 335 AE reports with LPV/r as the primary suspicious drug were reported in the FAERS database. Four hundred and fifty-five AE risk signals with reports more than 3 and the 95%CI lower limit of ROR greater than 1 were detected, involving 7 718 AE reports. The top 2 system organs involved in AE reports were "injury, poisoning and procedural complications" [13.6% (1 051/7 718)] and "pregnancy, puerperium and perinatal conditions" [11.7% (899/7 718)]. However, 998 (95.0%) of 1051 AE reports involved in "injury, poisoning and procedural complications" were related to drug exposure during pregnancy. The system organ with the highest signals was "congenital, familial and genetic disorders" [16.3% (74/455)]. In addition, 144 AEs caused by drug interactions were detected, which ranked the 7th in the AE reports.

Conclusions

The risk signals of fetal, neonatal and infant abnormalities related to LPV/r during pregnancy were detected, suggesting that attention should be paid to the risk of using LPV/r in pregnant women and infants. The interaction between LPV/r and other drugs was also worthy of attention.

Key words:

Lopinavir; Ritonavir; Coronavirus; Coronavirus infections; Adverse drug reaction reporting systems; United States Food and Drug Administration; Signal processing, computer-assisted

Contributor Information

Chen Li

Department of Pharmacy, Evidence-based Pharmacy Center, West China Second University Hospital, Sichuan University, Chengdu 610041, China

Key Laboratory of Obstetric &

Gynecologic and Pediatric Diseases and Birth Defects of Ministry of Education, Sichuan University, Chengdu 610041, China

Li Hailong

Department of Pharmacy, Evidence-based Pharmacy Center, West China Second University Hospital, Sichuan University, Chengdu 610041, China

Key Laboratory of Obstetric &

Gynecologic and Pediatric Diseases and Birth Defects of Ministry of Education, Sichuan University, Chengdu 610041, China

Liu Xun

Department of Pharmacy, Chengdu Seventh People′s Hospital, Chengdu 610041, China

Chen Chen

West China School of Pharmacy, Sichuan University, Chengdu 610041, China

Yi Qiusha

West China School of Medicine, Sichuan University, Chengdu 610041, China

Zhang Chuan

Department of Pharmacy, Evidence-based Pharmacy Center, West China Second University Hospital, Sichuan University, Chengdu 610041, China

Key Laboratory of Obstetric &

Gynecologic and Pediatric Diseases and Birth Defects of Ministry of Education, Sichuan University, Chengdu 610041, China

Liu Dan

Department of Pharmacy, Evidence-based Pharmacy Center, West China Second University Hospital, Sichuan University, Chengdu 610041, China

Key Laboratory of Obstetric &

Gynecologic and Pediatric Diseases and Birth Defects of Ministry of Education, Sichuan University, Chengdu 610041, China

Song Haibo

National Center forADR monitoring, Beijing 100022, China

Zhang Lingli

Department of Pharmacy, Evidence-based Pharmacy Center, West China Second University Hospital, Sichuan University, Chengdu 610041, China

Key Laboratory of Obstetric &

Gynecologic and Pediatric Diseases and Birth Defects of Ministry of Education, Sichuan University, Chengdu 610041, China

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