我国《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第六版）》推荐了8个品种的中药注射剂，包括喜炎平注射液、血必净注射液、热毒宁注射液、痰热清注射液、醒脑静注射液、参附注射液、生脉注射液和参麦注射液。8个中药注射剂主要适用于重型和危重型患者，其中喜炎平注射液适用于疫毒闭肺证患者，血必净注射液适用于瘀毒互结证和内闭外脱证患者，热毒宁注射液适用于疫毒闭肺证患者，痰热清注射液适用于痰热阻肺证患者，醒脑静注射液适用于热入营血，内陷心包证患者，参附注射液适用于内闭外脱证和阳气暴脱之厥脱证患者，生脉注射液适用于气阴两虚证和内闭外脱证患者，参麦注射液适用于气阴两虚证患者。中药注射剂最常见的不良反应为过敏反应，严重者可发生过敏性休克，应注意监测。
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自2019年12月新型冠状病毒肺炎（COVID-19）疫情暴发以来，中医药在治疗中起到了积极的作用。我国《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第六版）》[1]（简称"诊疗方案第六版"）共推荐了8个品种的中药注射剂，包括喜炎平注射液、血必净注射液、热毒宁注射液、痰热清注射液、醒脑静注射液、参附注射液、生脉注射液和参麦注射液。中药注射剂起效迅速，利于药效发挥，更适用于危重症患者的治疗[2]。但中药注射剂药效物质的基础研究不完善，在使用中存在一定风险[3]。另外，中药注射剂所含成分复杂，且产地、气候、种植、储存等均会影响中药原材料的有效或有害成分[4]，可能会影响到药物的疗效和安全性。因此，需规范使用中药注射剂，并加强监护。本文围绕中药注射剂在COVID-19治疗中的合理使用和药学监护要点谈几点想法，以期为临床提供参考。
我国"诊疗方案第六版"[1]将COVID-19西医临床分型的轻型、普通型、重型和危重型进行了中医辨证，轻型包括"寒湿郁肺证"和"湿热蕴肺证"，普通型包括"湿毒郁肺证"和"寒湿阻肺证"，重型包括"疫毒闭肺证"和"气营两燔证"，危重型的中医证型为"内闭外脱证"；COVID-19恢复期的中医证型包括"肺脾气虚证"和"气阴两虚证"。"诊疗方案第六版"中仅对重型和危重型患者推荐使用中药注射剂，8种中药注射剂的适用中医证型和用药注意事项归纳如表1。
8种中药注射剂的适用中医证型和用药注意事项
8种中药注射剂的适用中医证型和用药注意事项
| 药品名称 | 中医证型 | 注意事项 |
|---|---|---|
| 喜炎平注射液 | 疫毒闭肺证[5] | （1）孕妇禁用，（2）1岁以下儿童禁用 |
| 血必净注射液 | 瘀毒互结证；内闭外脱证[5] | （1）孕妇禁用，（2）14岁及以下儿童禁用，（3）不宜与含藜芦药物同用 |
| 热毒宁注射液 | 疫毒闭肺证[1] | （1）妊娠和哺乳期妇女禁用，（2）2岁以下儿童禁用，（3）既往有溶血史（血胆红素轻度增高或尿胆原阳性）患者慎用 |
| 痰热清注射液 | 痰热阻肺证 | （1）肝肾功能衰竭者禁用，（2）严重肺心病伴心力衰竭者禁用，（3）孕妇、24月龄以下婴幼儿禁用 |
| 醒脑静注射液 | 热入营血，内陷心包证[6] | （1）本品含芳香走窜药物，孕妇禁用，（2）不建议儿童使用 |
| 参附注射液 | 内闭外脱证[5]；阳气暴脱之厥脱证[6] | （1）新生儿、婴幼儿禁用，（2）孕妇慎用，（3）不宜与含半夏、瓜蒌、贝母、白蔹、白及、五灵脂、藜芦等药物同用 |
| 生脉注射液 | 内闭外脱证[5]；气阴两虚证 | （1）新生儿、婴幼儿禁用，（2）孕妇禁用，（3）不宜与含藜芦、五灵脂等药物同用 |
| 参麦注射液 | 气阴两虚证 | （1）新生儿、婴幼儿禁用，（2）妊娠和哺乳期妇女禁用，（3）儿童用药应严格按千克体重计算剂量，（4）不宜与含藜芦、五灵脂等药物同用 |
上述8种中药注射制剂的主要不良反应有以下几类：（1）过敏反应，多表现为皮肤潮红、皮疹、瘙痒等，寒战、高热和过敏性休克等严重过敏反应尽管罕见，但须特别关注；（2）消化系统表现，如恶心、呕吐、腹泻、腹痛等；（3）呼吸系统表现，如胸痛、胸闷、憋气等；（4）心血管系统表现，如心悸、心律失常、血压下降等；（5）神经精神系统表现，如头晕、头痛、失眠等；（6）注射部位反应，如注射部位疼痛、红肿、麻木、静脉炎等。不同制剂的不良反应发生率和表现也有所不同，大样本的上市后安全性临床研究和安全性相关的meta分析可比较客观地反映出不同中药注射剂的安全性和主要不良反应的临床特征。
邓剑雄等[7]的一项全国21家医院对喜炎平注射液上市后安全性再评价的结果显示，喜炎平注射液相关不良反应的发生率为0.75‰（23/30 759，95%置信区间: 0.47‰~1.12‰）；但郑加嘉等[8]对1 089例使用喜炎平注射液不良反应的调查结果显示，23例（2.11%）患者向医生报告了在治疗过程中的不良反应。喜炎平注射液的不良反应主要表现为皮疹、瘙痒、局部疼痛、寒战、发热和口唇发绀[7,8]，也有过敏性休克的报道[9]。
孙维红等[10]的一项血必净注射液不良反应/事件的meta分析中纳入了24项随机对照研究，不良反应/事件的发生率为4.36%（39/894），主要表现为恶心、呕吐、头晕、静脉炎、皮肤红痒、皮疹等，无严重不良反应发生。何芳等[11]对血必净注射液的安全性进行了5年的集中监测，共监测患者3 300例，其中81例（2.45%）患者发生了不良反应，以皮肤及其附件损害最为常见（30例，37.04%）；严重不良反应15例（0.45%），包括过敏性休克5例，全身性皮疹3例，心力衰竭和药物性肠炎各2例，意识障碍、急性哮喘和尿潴留各1例。
一项国内5家医院对热毒宁注射液上市后的监测研究显示，不良反应的发生率为0.53%（16/3 000），主要表现为腹痛、腹泻、皮疹和瘙痒[12]。余舒乐等[13]对2017年江苏省药品不良反应监测系统中有关热毒宁注射液的不良反应报告进行分析，结果显示1 452例报告中最常见的不良反应为皮肤及其附件损害（995例，59.76%），表现为各种皮疹、面部潮红、瘙痒等；严重不良反应占4.27%（62例），其中8例休克、4例肝损伤、1例死亡。
李潇潇等[14]的一项多中心双向队列注册登记的痰热清注射液在儿童中安全性再评价研究中，全国59家二级以上医院6 188例年龄≤14岁的儿童中不良反应发生率为3.07‰（19/6 188），主要表现为皮疹、荨麻疹、声音嘶哑和急性喉炎。杨小芳等[15]对重庆市2008年1月至2014年2月376例痰热清注射液不良反应报表分析的结果显示，以皮肤及其附件表现（皮疹、瘙痒等）最为常见（44.4%，327/737），其次为心血管系统反应（心悸、潮红等）和全身性反应（寒战、发热和过敏性休克等），分别占13.2%（97/737）和13.0%（96/737）；376例报告中严重不良反应11例（2.93%），其中过敏性休克4例(1.06%）；罕见的不良反应有神经系统表现（头痛、震颤、眩晕、抽搐等）和骨骼肌肉表现（关节痛、肌痛等）。
张彩林等[16]对国内有关儿童应用醒脑静注射液临床研究进行了系统评价，结果显示77项研究中包括6 073例儿童，不良反应的发生率为1.47%（89/6 073），与其他中药注射制剂不同的是转氨酶轻度升高占醒脑静注射液不良反应表现的首位（8/89，9%），其他表现还包括皮疹、瘙痒、荨麻疹、胸闷、呼吸困难、高热和紫绀等。但刘宏明等[17]对国内文献报道的醒脑静注射液不良反应文献病例分析结果显示，不良反应表现以呼吸系统损害（胸闷、呼吸困难、紫绀等，28.36%，38/134）最为常见，其次为皮肤及附件表现（皮疹、潮红、瘙痒等，25.37%，34/134）和全身性反应（寒战、发热、过敏样反应和过敏性休克等，25.37%，34/134）。
王志飞等[18]报道了国内28家医院对参附注射液上市后临床安全性集中监测结果，研究共纳入30 106例患者，收集到114例不良事件，经3级专家判定，其中23例（0.76‰）为药物不良反应，主要表现为皮疹、瘙痒、注射部位不适、恶心、呕吐、腹痛、头晕、胸闷、心悸、寒战、发热和呼吸困难。国内文献报道的罕见不良反应有肝功能异常[19,20]和频发房性早搏[21]。
邓剑雄等[22]报道了国内9家医院对生脉注射液上市后安全性再评价的研究结果，在4 079例使用该药的患者中监测到5例（1.23‰）不良反应/事件（皮疹伴瘙痒、头晕伴胸闷、畏寒发热、全身瘙痒和发热伴皮肤潮红各1例）。程民等[23]对2007年国家药品不良反应监测中心提供的1 028例生脉注射液不良反应/事件报告进行分析的结果显示，发热伴全身性损害的占比为所有不良反应类型的首位（388/1 028，38.34%），以速发型过敏反应（寒战、发热、过敏性休克、过敏样反应和死亡等）为主要表现；其次为皮肤及其附件损害（202/1 028，19.96%），表现为各种皮疹。
王连心等[24]将一项全国51家医院参麦注射液上市后前瞻性集中监测的安全性数据和国家药品不良反应监测中心自发呈报系统的4 220例参麦注射液不良反应报告进行了综合分析，集中监测的结果显示，32 358例患者中发生不良反应30例（0.93‰），其中严重不良反应4例（过敏性休克1例，呼吸困难3例）；4 220例不良反应报告的分析结果显示，表现频次居前10位者依次为：憋气、皮疹、过敏样反应、瘙痒、寒战、心悸、潮红、头晕、恶心和呼吸困难，严重不良反应报告420例，占比10.19%，其中3例患者死亡。
COVID-19是一种新出现的传染病，以往尚无8种中药注射制剂治疗该病的经验，临床应注意对这些药物的有效性进行观察，包括患者体温、呼吸、血压、主要临床症状、相关实验室检查和胸部影像学检查等。中医方面应注意观察患者壮热烦渴、气逆咳喘、汗出、吐衄、神昏谵语或昏愦不语、厥逆、气微、二便、舌象、脉象等临床表现是否好转。
总体监护要点包括过敏史、用法用量、滴速等，严禁其他药物与中药注射剂混合配伍；出现不良反应立即停药，对症处理并上报；药物保存须避免受冻和高温；应现用现配。不同品种的注射制剂监护要点有所不同。
滴速：成人30~60滴/min，儿童30~40滴/min；不宜与喹诺酮类、头孢类等抗生素联合应用，联合应用可能增加不良反应的风险[24]。有文献报道0~14岁儿童不良反应发生率较高[25]，尤其是10岁以下的儿童[26]。
本品含有红花、川芎、丹参、当归等活血中药，需注意患者出血情况的监测，评估出血风险；既往对含有川芎嗪、丹参酮等制剂过敏者需谨慎使用。说明书要求在30~40 min滴毕，"诊疗方案第六版"[1]推荐使用0.9%氯化钠注射液250 ml加血必净注射液100 ml，计算后滴速应为175~233滴/min，需考虑患者耐受情况，建议在心电监护下根据患者耐受情况逐渐增加滴速，以免发生不良反应。
与青霉素类、氨基糖苷类和大环内酯类药物配伍使用时可产生混浊或沉淀，若序贯用药，在换药时须先用5%葡萄糖注射液或0.9%氯化钠注射液（50 ml以上）冲洗输液管或更换新的输液器，并应保持一定时间间隔，以免药物间相互作用产生不良反应。有该药导致肝损伤的报道[13]，用药期间应注意监测肝功能。该药不良反应多发生在18岁以下患者，3岁以下婴幼儿应避免使用[27]。
药液稀释倍数不得低于1∶10（药液∶溶媒），稀释后药液必须在4 h内使用；滴速：成人30~60滴/min，儿童30~40滴/min；该药所含成分黄芩苷、熊总胆酸、山羊角水解物、连翘苷、绿原酸和异原酸等都可能是过敏原，尤其是山羊角水解物和绿原酸属于已知的高致敏物质，应注意监护[28]。
滴速：儿童及年老体弱患者20~40滴/min，成年人40~60滴/min，连续使用不宜超过20 d。
当滴速过快时，强心作用过于明显，使心率明显加快，导致心肌耗氧量增加、心肌缺氧、诱发心绞痛[31]，因此滴速不宜过快。
首次用药时宜选用小剂量，慢速滴注，滴速应小于40滴/min，一般控制在15~30滴/min；用量过大或应用不当，可引起心动过速、晕厥等症状。说明书要求溶媒宜用5%葡萄糖注射液，也有文献提出不宜应用高渗溶液（10%或50%葡萄糖注射液）作为输液载体，可选择0.9%氯化钠注射液代替5%葡萄糖注射液作为输液载体[32]，使用中加强监护。
对于COVID-19重型和危重型患者，应用具有清心开窍、益气固脱、熄风凉血养阴或增液行舟等功效的中药注射剂治疗，可能起到提高机体免疫机能、保护脏器功能、纠正电解质紊乱、改善微循环及减轻肺纤维化等作用，但其疗效和安全性尚需在疫情过后进行认真总结，为今后的治疗及合理应用提供依据。
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