患者女，66岁，因乏力、纳差、尿黄10 d，加重2 d，于2017年10月3日至中国科学院大学宁波华美医院肝病科就诊并以药物性肝损伤收入院。患者9月6日因一侧足挫伤、跟骨骨折就诊于宁波市第九医院骨科门诊，给予骨康胶囊1.2 g（0.4 g/粒）口服、3次/d，接骨七厘丸1.5 g（1.5 g/袋）口服、2次/d，羟苯磺酸钙片1.0 g（0.5 g/片）口服、3次/d。9月17日停用骨康胶囊和接骨七厘丸。9月20日，停用羟苯磺酸钙片。9月22日，患者出现乏力、纳差、尿黄等症状。9月28日复诊，给予骨康胶囊0.8 g口服、3次/d，接骨七厘丸1.5 g口服，2次/d，洛芬待因片（每片含布洛芬0.2 g、磷酸可待因12.5 mg）1片、2次/d。10月2日，患者自觉症状加重，次日去原就诊医院复诊，肝功能检查示丙氨酸转氨酶（alanine aminotransferase，ALT）778 U/L，天冬氨酸转氨酶（aspartate aminotransferase，AST）782 U/L，碱性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）151 U/L，γ-谷氨酰转移酶（gamma- glutamyltransferase，γ-GT）111 U/L，总胆红素（total bilirubin，TBil）34.3 μmol/L，直接胆红素（direct bilirubin，DBil）24.0 μmol/L，总蛋白（total protein，TP）71.6 g/L，白蛋白（albumin，ALB）43.1 g/L。当日转诊于中国科学院大学宁波华美医院肝病科进一步治疗。患者2011年曾因胆结石在外院行胆囊切除术，否认肝炎史，无饮酒史，否认食物、药物过敏史。

入院体检：体温36.7 ℃，脉搏68次/min，呼吸18次/min，血压110/64mmHg（1 mmHg=0.133kPa）。神志清，精神可，皮肤、巩膜无黄染，未见肝掌、蜘蛛痣，肝脾肋下未及，Murphy征阴性。余未见异常。实验室检查：ALT 765 U/L，AST 652 U/L，ALP 167 U/L，TBil 29.7 μmol/L，DBil 23.9 μmol/L，γ-GT 103 U/L，TP 61.2 g/L，ALB 34.9 g/L；凝血酶原时间（prothrombin time，PT）12.8 s，国际标准化比值（international normalized ratio，INR）1.16；除乙型肝炎表面抗体（HBsAb）、乙型肝炎核心抗体（HBcAb）阳性外，甲、丙、丁、戊型肝炎病毒抗体均为阴性，肝病自身抗体阴性。腹部B超检查示肝内回声密集，脾偏大，未见明显腹水。入院初步诊断：药物性肝损伤，可能与骨康胶囊、接骨七厘丸和洛芬待因片有关。入院当日停用上述3种药物，给予复方甘草酸苷注射液80 ml静脉滴注、1次/d，乙酰半胱氨酸注射液4 g静脉滴注、1次/d，注射用丁二磺酸腺苷蛋氨酸1 g静脉滴注、1次/d等保肝、降酶、退黄治疗。停药并接受保肝治疗7 d（10月9日）复查，ALT 245 U/L，AST 106 U/L，ALP 135 U/L，TBil 24.2 μmol/L，DBil 19.2 μmol/L，γ-GT 77 U/L，TP 56.3 g/L，ALB 33.4 g/L。10月23日复查，ALT 24 U/L，AST 17 U/L，ALP 104 U/L，TBil 13.6 μmol/L，DBil 9.0 μmol/L，γ-GT 52 U/L，TP 64.1 g/L，ALB 37.7 g/L，PT 10.8 s，INR 0.99。患者症状好转病情稳定，于10月30日出院，出院诊断：药物性肝损伤。

本例患者因骨折连续口服骨康胶囊、接骨七厘丸和羟苯磺酸钙片11 d后停用前2种药物，第6天出现乏力、纳差、尿黄，再次服用该两种药物并加服洛芬待因片5 d后症状加重，实验室检查示ALT 778 U/L，AST 782 U/L，ALP 151 U/L，TBil 34.3 μmol/L，DBil 24.0 μmol/L，γ-GT 111 U/L。停用上述3种药物并给予保肝、降酶、退黄治疗21 d后复查，ALT 24 U/L，AST 17 U/L，ALP 104 U/L，TBil 13.6 μmol/L，DBil 9.0 μmol/L，γ-GT 52 U/L。本例患者的肝损伤与服用骨康胶囊、接骨七厘丸和洛芬待因片有明显时间关系。羟苯磺酸钙片说明书未提及该药可引起肝损伤，检索国内外数据库截至2018年11月30日收录的文献，亦未见相关报道，故基本排除该药引起肝损伤的可能性。根据《药物性肝损伤诊治指南》^[1]，本例患者的肝损伤属于"肝细胞损伤型"。采用RUCAM因果关系评估量表^[2]评判总分为7分；患者的急性肝损伤与骨康胶囊、接骨七厘丸和洛芬待因片的关系为"很可能"。

骨康胶囊、接骨七厘丸和洛芬待因片3种药物中仅骨康胶囊说明书不良反应项下有致肝功能异常的记载。检索CNKI数据库截至2018年12月收录的文献，已有与接骨七厘丸成份相近的接骨七厘片^[3]和洛芬待因片主要成份之一布洛芬致肝损伤的报道^[4,5]。骨康胶囊成份包括芭蕉根、酢浆草、补骨脂、续断、三七，辅料为淀粉，其肝毒性可能与补骨脂有关^[6]。毕亚男等^[7]做的动物实验研究结果表明，用大剂量补骨脂水提取物灌胃后，小鼠可出现明显的肝毒性反应，其机制与补骨脂水提取物影响胆汁酸转运体的表达、降低肝细胞代谢胆汁酸的能力有关；Palmeira和Rolo^[8]认为，肝细胞中胆汁酸浓度升高，可损伤线粒体，诱导肝细胞凋亡和坏死。周昆等^[9]通过高效液相色谱法分析出补骨脂水提物的主要成分是补骨脂苷、异补骨脂苷、补骨脂素和异补骨脂素。张玥等^[10]研究结果显示，补骨脂素与异补骨脂素是补骨脂肝毒性的主要成分。

接骨七厘丸具有活血化瘀、接骨止痛的作用，用于跌打损伤，续筋接骨，血瘀疼痛。其成份包括醋乳香、醋没药、当归、土鳖虫、烫骨碎补、硼砂、血竭、煅自然铜和酒大黄。周昆等^[11]在分析壮骨关节丸致肝损伤机制时发现，乳香和没药可致Beagle犬ALP水平升高和肝脏肿大。谈英等^[12]的研究结果显示，乳香和没药及其提取物可造成大鼠肝细胞不同程度损伤，其机制可能与影响肝细胞过氧化应激途径有关。窦志华等^[13]和覃鲁珊等^[14]的研究显示，大黄中的蒽醌类和水解鞣质具有肝毒性。

洛芬待因片适用于术后痛和中度癌痛的止痛。其成份之一布洛芬属于非甾体抗炎药，是最为常见的具有潜在肝毒性的药物^[1]。Licata等^[15]报道，35%（65/185）的药物性肝损伤与非甾体抗炎药有关。

本例提示，骨科广泛使用的骨康胶囊、接骨七厘丸和洛芬待因片存在致肝损伤的风险。建议：（1）严格把握这3种药品的适应证和用法用量，定期监测用药患者的肝功能，若出现肝损伤应及时停药并给予对症治疗，同时应对患者进行用药安全教育；（2）建议加强骨康胶囊的药理毒理研究，进一步探讨其是否确有滋补肝脏的功能；（3）建议接骨七厘丸和洛芬待因片生产厂家加强该药的药理毒理和临床研究，分析药物与肝损伤的相关性，完善说明书相关内容；（4）中老年患者罹患骨科疾病时，需慎重用药，尽可能减少用药种类，以降低发生肝损伤的风险。