1例64岁女性高血压病患者因服用氨氯地平血压控制欠佳，自行改用替米沙坦40 mg口服、2次/d。1周后患者出现口腔、外阴、肛周溃疡伴肿痛，症状进行性加重。当地医院诊断为白塞病并给予地塞米松治疗10 d，症状好转后停用地塞米松，皮疹再次加重。就诊于内蒙古医科大学附属医院风湿免疫科后，诊断为固定性药疹，考虑替米沙坦所致。给予甲泼尼龙、西替利嗪、漱口液、皮疹处冷敷等治疗，将替米沙坦更换为硝苯地平控释片。治疗10 d后，患者皮肤症状明显好转。随访3个月，皮疹未再复发。
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患者女，64岁，因口腔、外阴等部位溃疡伴疱疹反复发作4个月余，于2020年4月24日入住我院风湿免疫科。4个月前，患者出现口腔、外阴、肛周溃疡，伴肿痛，之后前胸及右侧乳房、腋窝逐渐出现红斑脓疱，部分破溃、糜烂，渐脱皮。就诊于当地医院，考虑白塞病，给予地塞米松及对症治疗（具体不详）1周，症状较前缓解。治疗10 d后停药，3 d后上述症状再次加重，遂来我院风湿免疫科就诊。患者患高血压病近20年，平素服用氨氯地平降压治疗，因血压控制欠佳，自行将氨氯地平改为替米沙坦40 mg口服、2次/d（至溃疡出现已服药3周）；患2型糖尿病20年，应用诺和锐30笔芯20 U皮下注射、2次/d，二甲双胍0.25 g口服、3次/d降糖治疗，血糖控制尚可。家族史无特殊，否认药物及食物过敏史。
入院体检：体温36.0 ℃，心率99次/分，呼吸20次/分，血压150/97 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。口腔内广泛溃疡、糜烂，口周暗红斑，界限较清楚，其上点状糜烂、结痂，无明显渗出。前胸、右侧乳房下、右侧腋窝、肛周、外阴散在数片钱币至手掌大小水肿性紫红斑，其上可见水疱、脓疱，部分糜烂、结痂（图1A）。心、肺、腹部检查未见明显异常，关节无肿胀及压痛。实验室检查：C反应蛋白11.35 mg/L；血常规，尿液分析，便常规+潜血，肝、肾功能，电解质，血脂，血糖，红细胞沉降率，抗中性粒细胞胞浆抗体，常见自身抗体，类风湿因子，免疫球蛋白，磷脂全项，肝炎病毒，狼疮抗凝物质检测及凝血功能检查均未见异常；尼氏征阳性；双臂皮肤针刺反应阳性。胸部高分辨率CT、超声心动图、腹部彩色超声检查均未见异常。入院当日取皮损组织送病理科检查，给予口腔和外阴护理等对症处理，原降糖和降压药物继续应用，症状未明显改善。入院第3天，皮肤组织活检结果显示大片表皮坏死，真皮浅层血管扩张充血，周围淋巴细胞、噬黑素细胞浸润（图1B）；免疫荧光检测IgA、IgM、IgG和C3均为阴性。诊断为固定性药疹，考虑替米沙坦所致。停用该药，给予甲泼尼龙40 mg静脉滴注、1次/d，西替利嗪滴剂10 mg口服、1次/d，混合漱口液（含0.9%氯化钠注射液500 ml、制霉素1 000万U、2%利多卡因10 ml、庆大霉素40万U、碳酸氢钠10 g、地塞米松15 mg）漱口3~6次/d，皮疹处冷敷2~3次/d。原降糖药物继续应用。入院第4天，加用硝苯地平控释片30 mg口服、2次/d。治疗10 d后，患者口周、肛周、右腋下、右侧乳房下红斑颜色变淡，其上水疱干涸、脱屑，糜烂愈合，出院。嘱其出院后口服甲泼尼龙28 mg、1次/d，每周减量4 mg至停用；继续服用西替利嗪滴剂10 mg、1次/d，混合漱口液含漱、4次/d，2周后停用；维持硝苯地平控释片30 mg口服、2次/d；原降糖药物继续应用。3个月后门诊复查，患者口周、肛周、右腋下、右侧乳房下红斑消退，留有色素沉着。
本例患者因服用氨氯地平控制血压欠佳，自行换用替米沙坦，1周后出现口腔、外阴、肛周溃疡。当地医院以白塞病予诊治，应用地塞米松治疗后皮肤症状改善，但停用地塞米松后皮疹再次加重。入我院全面检查后诊断为固定性药疹，考虑与替米沙坦有关。停用替米沙坦并予对症治疗，将降压药换为硝苯地平，其后皮疹逐渐消退，随访3个月未再复发。患者服用替米沙坦与固定性药疹发作存在时间相关性，考虑其固定性药疹为替米沙坦所致。
固定性药疹是一种反复发生的皮肤反应，通常给药后8 h~2周出现；病变可发生在皮肤或粘膜的任何部位，常见的病变部位是四肢、嘴唇、头部、颈部以及生殖器，伴或不伴有瘙痒[1]；皮疹可为单个或多个局限性圆形或椭圆形红斑疹，也可出现界限清楚的红到紫色丘疹和斑块；随炎症的消退，病变部位可变成灰褐色，部分结痂和脱皮[2]，病情严重者可出现水疱或大疱[3]。引起固定性药疹的致敏药物主要为非甾体抗炎药，其次是抗菌药和抗惊厥药[4]。固定性药疹发病机制仍不明确，Schadler和Kamat[5]认为其主要为CD8+T细胞相关的迟发型超敏反应；CD8+T细胞的激活导致干扰素γ产生和皮损出现；其组织病理学特征呈过敏性改变，其复发与再次接触过敏原有关[6]。目前，固定性药疹的诊断比较困难，除实验室检查外，需详细询问病史和用药史，必要时行皮肤组织活检。固定性药疹的治疗除去除过敏原外无其他特殊治疗方法，也可酌情给予支持治疗。替米沙坦属于血管紧张素Ⅱ受体阻断剂类降压药，韩宝侠等[7]报道，皮肤及附件不良反应约占其全部不良反应的25.84%，表现为湿疹、瘙痒、红斑疹、生殖器红肿、嘴唇红肿等。检索PubMed、中国知网及万方数据库截至2020年7月31日收录的文献，未发现关于替米沙坦致固定性药疹的报道。
白塞病是一种可累及全身多个系统的慢性血管炎性疾病，以反复发作的口腔和/或生殖器溃疡、皮肤病变以及眼、神经、胃肠道表现等为主要临床特点。遗传因素和免疫异常在白塞病发病中起重要作用，固有免疫和适应性免疫共同参与其发病[8]。急性发作型固定性药疹患者，病程较短，临床表现不典型，且针刺反应阳性，酷似白塞病。二者临床表现有相似之处，均可出现皮肤、黏膜溃疡及眼部症状，但也有可鉴别之处。固定型药疹有过敏原接触史，该患者服用替米沙坦胶囊后出现症状，皮损部位属于固定性药疹好发部位，且病理检查提示表皮大片坏死，真皮噬黑素细胞浸润，符合固定性药疹病理改变。两种溃疡形状不同，固定型药疹溃疡多为片状分布，溃疡表浅，溃疡愈合后留有色素沉着，若脱离过敏原一般可自愈[9]；而白塞病溃疡多较深、溃疡面积大，圆形或卵圆形，中央为黄色基地，周围有红晕，溃疡愈合后不留瘢痕，但治疗不及时易反复发作[10]。本例患者在外院治疗时被诊断为白塞病，给予地塞米松治疗后好转，但停药后症状加重；入院后停用替米沙坦并给予对症治疗，皮疹消退，且未再复发，可以确诊为固定性药疹而非白塞病。
本例提示，替米沙坦有引起固定性药疹可能，临床医师对服用替米沙坦后出现皮肤不良反应，尤其是对症状较严重的患者应仔细查体、询问病史和用药史，必要时组织多学科会诊，提高诊治效果，减少误诊。
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