患者女，32岁，抗乙型肝炎病毒治疗8个月，头晕、头痛、恶心、乏力2 d，于2021年2月15日收入我院肾内科。9个月前，患者在我院行血液透析治疗前，常规实验室检查示乙型肝炎病毒脱氧核糖核酸（Hepatitis B virus deoxyribonucleic acid，HBV DNA）5.01×10⁶ IU/ml，丙氨酸转氨酶（alanine aminotransferase，ALT）90 U/L，天冬氨酸转氨酶（aspartate aminotransferase，AST）28 U/L，被诊断为慢性乙型肝炎。8个月前，患者开始抗病毒治疗，给予丙酚替诺福韦（tenofovir alafenamide，TAF）25 mg口服、1次/d（透析当日在透析完成后服药）。2 d前，患者出现头晕、头痛、恶心、乏力，头晕和头痛每日发作数次，持续3~5 min后可自行缓解。1 d前，患者出现嗜睡症状，为求进一步诊治收入我院。患者既往慢性肾小球肾炎病史15年，诊断为慢性肾脏病5期9个月，规律行血液透析、服用碳酸钙D3咀嚼片治疗，间断应用重组人红细胞生成素注射液、蔗糖铁注射液纠正贫血，血红蛋白保持在96 g/L，平素无恶心、乏力等贫血表现；无高血压病、糖尿病等其他慢性病史；无精神疾病史；无药物和食物过敏史。

入院体检：体温36.5 ℃，脉搏90次/min，呼吸18次/min，血压90/58 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。患者精神怠倦，皮肤、黏膜无黄染，无贫血貌，结膜略苍白；双肺叩诊清音，未闻及干湿性啰音；心脏及腹部检查未见异常；双下肢轻度水肿；神经系统检查未发现阳性体征。实验室检查：血白细胞计数8.3×10⁹/L，血小板计数169×10⁹/L，血红蛋白94 g/L；ALT 90 U/L，AST 28 U/L，总胆红素9 μmol/L，血清白蛋白34 g/L；透析前血清肌酐（serum creatinine，Scr）856 μmol/L，透析后Scr 286 μmol/L；肌酸激酶236 U/L（参考值：40~200 U/L），肌红蛋白466.3 μg/L（参考值：14.3~65.8 μg/L）；血糖、血钾、血钠、血钙、血磷等无异常；血气分析示pH 7.05，乳酸3.3 mmol/L，动脉血氧分压80 mmHg，动脉血二氧化碳分压23 mmHg，剩余碱-7.4 mmol/L，碳酸氢根15.6 mmol/L。头部磁共振平扫+弥散成像未见异常。入院诊断：乳酸酸中毒；慢性肾小球肾炎，慢性肾病5期；慢性乙型肝炎。考虑乳酸酸中毒可能与TAF有关，停用该药，换用恩替卡韦1 mg、1次/d，同时予注射用谷胱甘肽1.8 g溶于0.9%氯化钠注射液100 ml静脉滴注、1次/d保肝；0.9%氯化钠注射液250 ml静脉滴注、1次/d补液。第2天，患者头晕、头痛、恶心、乏力等症状好转，无嗜睡。血气分析示pH 7.25，乳酸2.9 mmol/L，剩余碱-3.0 mmol/L，余均正常。第6天（2月20日），患者头晕、头痛、恶心、乏力等症状基本消失。实验室检查：pH 7.45，乳酸1.5 mmol/L，剩余碱-2.0 mmol/L；HBV DNA 3.4×10² IU/ml；ALT 40 U/L，AST 20 U/L，透析后Scr 259 μmol/L。患者病情好转，当日出院，嘱其继续规律血液透析，应用重组人红细胞生成素注射液、蔗糖铁注射液纠正贫血，定期复查。1周后复查，患者血红蛋白95 g/L；血气分析示pH 7.40，乳酸1.3 mmol/L。1个月后复查，HBV DNA 2.3×10² IU/ml，ALT 25 U/L，AST 20 U/L。

本例患者因慢性肾病5期计划行规律血液透析，透析前常规实验室检查发现慢性乙型肝炎，服用TAF抗病毒治疗。服药8个月后患者出现头晕、头痛、恶心、乏力、嗜睡等症状。实验室检查示血红蛋白94 g/L，贫血无明显加重，排除贫血导致的头晕、乏力等。动脉血气分析示pH 7.05、乳酸3.3 mmol/L，诊断为乳酸酸中毒。实验室检查未发现其他可导致乳酸酸中毒的因素，查阅文献发现既往有TAF导致乳酸酸中毒的报道^[1,2]，考虑该例患者乳酸酸中毒可能与应用TAF有关。停用该药，换用恩替卡韦，同时予保肝和补液治疗后患者病情好转。考虑患者乳酸酸中毒为TAF所致可能性大。

TAF是一种新型核苷酸逆转录酶抑制剂，与替诺福韦二吡呋酯（tenofovir disoproxil fumarate, TDF）一样，均为替诺福韦的前体药，进入人体后转化为替诺福韦发挥抗病毒作用。TAF于2016年经美国食品药品管理局批准用于治疗人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）感染和慢性乙型肝炎，并被美国、欧洲推荐为治疗慢性乙型肝炎的一线药物^[3,4]；2018年11月在中国上市，目前是我国《慢性乙型肝炎防治指南（2019年版)》推荐的慢性乙型肝炎患者的一线抗病毒治疗药物^[5]。与TDF相比，TAF具有更高的肝脏靶向性、更高的血浆稳定性以及更高的安全性^[6,7,8]。药品说明书提及的TAF常见不良反应包括头痛（12%）、恶心（6%）、疲劳（6%）等，用药注意事项中提到上市前临床试验中曾出现应用TAF后乳酸酸中毒并死亡的病例。检索PubMed、中国知网、万方和维普数据库截至2020年12月收录的文献，共有12篇TDF或TAF引起乳酸酸中毒的个案报道^{[1,2,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18]}。其中1例抑郁症患者因焦虑自行服用TAF（剂量不明）4 h后出现乳酸酸中毒，经连续肾脏替代等治疗后好转^[9]；4例用于治疗乙型肝炎^[1,2,10,11]；7例用于治疗HIV感染^{[12,13,14,15,16,17,18]}。这些患者应用TDF或TAF 1周~10个月后出现乳酸酸中毒，2例经治疗后好转^[11,12]，9例尽管也给予了血液透析、纠正酸中毒等积极治疗，仍因乳酸酸中毒死亡^{[1,2,10,13,14,15,16,17,18]}。TAF引起乳酸酸中毒的具体机制不明。参与线粒体氧化磷酸化的外源性因子缺失（如核黄素和硫胺素)，个体易感性，低体重，合并败血症、肝肾功能不全、糖尿病等是TAF引起乳酸酸中毒的易感因素^{[10,19,20,21]}。本例患者TAF用法用量均遵循说明书，但TAF药品说明书提示透析患者TAF剂量是基于极为有限的药代动力学数据和建模与模拟而确定的，不排除本例患者乳酸酸中毒与用药剂量大和存在肾功能不全导致药物易在体内蓄积有关。

本例提示，临床应用TAF时应警惕引起乳酸酸中毒可能，患者存在严重肾功能不全等易感因素时更应谨慎，一旦出现相关症状，应立即停药并及时就医。