1例77岁男性类风湿性关节炎患者医嘱予甲氨蝶呤10 mg口服、1次/周，雷公藤多苷20 mg口服、2次/d，甲泼尼龙8 mg口服、1次/d，但患者将甲氨蝶呤的用药频次与雷公藤多苷混淆，误服为甲氨蝶呤5 mg、2次/d。服药4 d后（服用7次，共35 mg）出现严重口腔溃疡、全身皮疹、发热、咳嗽、咳痰。实验室检查示白细胞计数1.21×109/L，血清肌酐288 μmol/L，γ-谷氨酰转移酶163 U/L，丙氨酸转氨酶82 U/L，碱性磷酸酶235 U/L。6 d后实验室检查示白细胞计数0.13×109/L，中性粒细胞计数0.01×109/L，血清肌酐317 μmol/L，估算肾小球滤过率18 ml/（min·1.73 m2），C反应蛋白233.8 mg/L，降钙素原14.31 μg/L。诊断为甲氨蝶呤中毒，骨髓抑制，肾功能不全，肺部感染。立即停用所有药物，给予血液灌流，亚叶酸钙静脉注射，以及抗感染、升白细胞、输血、补液和口腔护理等对症治疗。但患者感染和骨髓抑制持续加重，12 d后因多器官衰竭死亡。
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患者男，77岁，因关节疼痛4年余，加重1个月，口腔溃疡、皮疹5 d，于2020年9月15日收住我院重症监护病房。患者4年前出现腕、膝关节肿痛，伴晨僵（持续约1 h后可自行缓解），自行购买止痛药（具体药名不详）缓解关节肿痛，用药途径与效果不详。1个月前，患者关节疼痛加重，服用自行购买的止痛药不能缓解。9月9日在外院就诊，行相关检查后诊断为类风湿性关节炎，给予甲氨蝶呤10 mg口服、1次/周，雷公藤多苷20 mg口服、2次/d，甲泼尼龙8 mg口服、1次/d。患者就诊当晚开始服药，但将甲氨蝶呤的用药频次与雷公藤多苷混淆，误用为甲氨蝶呤5 mg口服、2次/d。9月12日晨（此时已服用甲氨蝶呤5次，总剂量25 mg），患者出现口腔溃疡，四肢及颈部出现散在红色斑片样皮疹；9月13日（此时已服用甲氨蝶呤7次，总剂量35 mg），患者口腔溃疡加重，皮疹遍布全身，同时出现发热、咳嗽、咳痰，送外院急诊。实验室检查示白细胞计数1.21×109/L，血清肌酐288 μmol/L，γ-谷氨酰转移酶163 U/L，丙氨酸转氨酶82 U/L，碱性磷酸酶235 U/L，提示肝、肾损伤，诊断为甲氨蝶呤中毒。立即停用所有药物，予叶酸、重组人粒细胞刺激因子注射液、还原性谷胱甘肽注射液、注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠等治疗。2 d后因病情加重转入我院。患者有高血压病史6年，规律服用苯磺酸氨氯地平，血压控制情况不详；糖尿病史6年，间断使用二甲双胍、阿卡波糖、甘舒霖50R降糖，血糖控制欠佳；慢性肾脏病（1期）半年，治疗情况不详；近1年出现心房颤动伴快速心室率，未予治疗。无药物、食物过敏史。
入院体检：体温38.3 ℃，脉搏168次/min，呼吸25次/min，血压132/65 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。神志清，精神弱，口腔黏膜处可见多发溃疡，全身皮肤出现红色斑片样皮疹；巩膜无黄染；浅表淋巴结无肿大；双肺呼吸音粗，可闻及痰鸣音；心率99次/min，律不齐；腹部平软，肝脾无肿大，双下肢无明显水肿，病理征阴性。实验室检查：白细胞计数0.13×109/L；中性粒细胞计数0.01×109/L，血红蛋白90 g/L，血小板计数105×109/L；丙氨酸转氨酶32 U/L，天冬氨酸转氨酶11 U/L，γ-谷氨酰转移酶97 U/L，总胆红素20.1 μmol/L，直接胆红素14.6 μmol/L，蛋白总量46.4 g/L，白蛋白23.9 g/L；血清肌酐317 μmol/L，估算肾小球滤过率18 ml/（min·1.73 m2）；C反应蛋白233.8 mg/L，降钙素原14.31 μg/L。入院诊断：甲氨蝶呤中毒，骨髓抑制，肾功能不全，肺部感染。入院当日给予血液灌流净化血液，亚叶酸钙注射液25 mg静脉注射、1次/6 h解毒，注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠4.5 mg静脉滴注、1次/6 h抗感染，重组人粒细胞刺激因子注射液0.2 mg皮下注射，1次/12 h升白细胞，同时予输血、补液和口腔护理等对症支持治疗。由于本院条件限制，未进行甲氨蝶呤血药浓度监测。入院第2天加用卡泊芬净50 mg（首剂70 mg）静脉滴注、1次/d预防真菌感染。但患者病情加重，体温持续高于39.0 ℃，白细胞计数0.24×109/L，中性粒细胞计数0.03×109/L，血红蛋白74 g/L，血小板计数4×109/L，C反应蛋白271 mg/L，继续上述治疗。入院第5天（9月19日）加用注射用替加环素100 mg静脉滴注、1次/12 h，效果欠佳。9月20日患者出现呼吸衰竭，氧分压41 mmHg，二氧化碳分压82 mmHg，血压下降，最低至67/40 mmHg。实验室检查示白细胞计数0.54×109/L，中性粒细胞计数0.03×109/L，血红蛋白78 g/L，血小板计数7×109/L，C反应蛋白195 mg/L，降钙素原23.39 μg/L，估算肾小球滤过率16 ml/（min·1.73 m2）。给予去甲肾上腺素4 mg静脉微量泵入，3次/d。入院第7天（9月21日）3：20，患者突然呼吸停止，心率42次/min，血压52/22 mmHg；6：14因抢救无效死亡，诊断为多器官衰竭。
本例患者因类风湿性关节炎，医师处方甲氨蝶呤10 mg口服、1次/周，患者误用为5 mg、2次/d，3 d后（已服用5次，共25 mg）出现口腔溃疡及皮疹，4 d后（已服用7次，总剂量35 mg）出现发热、咳嗽、咳痰伴肺部感染，实验室检查示骨髓抑制，肝、肾损伤，12 d后因多器官衰竭死亡。甲氨蝶呤中毒致骨髓抑制和多器官衰竭的诊断成立。
本例为典型的甲氨蝶呤用药错误。甲氨蝶呤治疗类风湿性关节炎的口服剂量通常为7.5~20 mg/周，根据病情及治疗情况逐渐加量，最大可至25~30 mg/周[1]。本例老年患者因类风湿性关节炎就诊，医嘱甲氨蝶呤10 mg口服、1次/周，雷公藤多苷20 mg口服、2次/d。患者将甲氨蝶呤与雷公藤多苷的用药频次混淆，误服为甲氨蝶呤5 mg、2次/d，共服用7次，总剂量为35 mg，导致中毒。已有大剂量甲氨蝶呤致死亡的报道[2,3]。甲氨蝶呤属于高警示药品，易出现用药错误并对患者造成严重伤害[4]。张青霞等[5]分析全国临床安全用药监测网2012至2017年甲氨蝶呤用药错误的结果显示，用药频次错误的占比为53.85%（21/39），位居所有用药错误原因之首，且均为将1次/周误服为1次/d；其次是剂量错误，占30.77%（12/39）。王欣等[6]认为老年人用药时更易出现多服、错服或漏服的现象。对易造成用药错误的高警示药品，医院应制定标准化的标识和流程，最大限度地减少用药错误的发生[7]。
甲氨蝶呤为二氢叶酸还原酶抑制剂，有较强的抑制肿瘤细胞增殖、抗炎和免疫抑制作用，广泛用于恶性肿瘤和自身免疫性疾病（如类风湿性关节炎、硬皮病、银屑病、皮肌炎等）的治疗。甲氨蝶呤的严重不良反应为肝损伤、骨髓抑制等。甲氨蝶呤的代谢个体差异较大，其毒性反应与甲基四氢叶酸还原酶、还原叶酸载体的基因多态性以及患者白蛋白水平相关[8]。史天陆等[9]的meta分析显示，甲基四氢叶酸还原酶基因突变可致甲基四氢叶酸生成障碍，协同甲氨蝶呤在细胞内抑制二氢叶酸转为四氢叶酸，影响DNA的合成和修复，导致全身毒性反应。《甲氨蝶呤在风湿性疾病中的应用中国专家共识》[1]指出，若患者肌酐清除率<79 ml/min，服用甲氨蝶呤后可增加骨髓抑制及肝毒性反应的发生率，严重肝肾损伤、已有骨髓抑制的患者应避免使用甲氨蝶呤。建议对服用甲氨蝶呤的患者进行血药浓度监测，并据此指导个体化给药方案。在给予甲氨蝶呤的同时应补充叶酸[1]，若出现中毒反应应在10~12 h内给予亚叶酸钙解救[10,11]，必要时采用血液净化（如血液灌流、血液透析等）治疗[12]。
本例提示，老年患者使用高警示药品时需给予特别关注。临床医师和药师应告知老年患者，特别是因自身免疫性疾病服用甲氨蝶呤的患者及家属正确的用法用量、可能出现的用药错误和不良反应，避免因用药错误导致严重不良反应和不良预后。
作者声明不存在利益冲突
