患者男，53岁，因诊断2型糖尿病14年，双足麻木、视物模糊5年，加重5 d，于2017年7月5日收住我院内分泌科。2003年6月患者体检发现空腹血糖11.0 mmol/L，在当地医院诊断为糖尿病，同年8月开始口服二甲双胍0.5 g、3次/d，未控制饮食，自测空腹血糖8.0 mmol/L。2012年患者出现双足麻木、视物模糊，未行诊治。2016年5月，在当地医院就诊更换治疗方案，居家使用门冬胰岛素30注射液早12 U、晚12 U皮下注射，阿卡波糖50 mg口服、3次/d，用药期间血糖控制不佳。2017年6月28日，患者因双眼视物模糊及双足麻木至我院内分泌科就诊，行口服葡萄糖耐量试验结果示空腹血糖：8.84 mmol/L（参考值：3.89~6.11 mmol/L），餐后1 h：17.94 mmol/L（参考值：7.78~8.89 mmol/L），餐后2 h：21.22 mmol/L（参考值：3.89~7.80 mmol/L），餐后3 h：18.51 mmol/L（参考值：3.89~6.11 mmol/L）；胰岛素释放试验结果显示空腹胰岛素：109.5 mU/L，餐后1 h：161.6 mU/L，餐后2 h：222.7 mU/L，餐后3 h：212.6 mU/L（参考值均为2.6~24.9 mU/L）；C肽释放试验结果示空腹C肽：0.52 nmol/L，餐后1 h：0.86 nmol/L，餐后2 h：1.19 nmol/L，餐后3 h：1.12 nmol/L（参考值均为0.37~1.47 nmol/L）；胰岛素自身抗体（insulin autoantibody，IAA）>175 U/ml（参考值：0.41~20 U/ml），抗谷氨酸脱羧酶抗体（glutamic acid decarboxylase antibody，GADA）、抗胰岛细胞抗体（islet cell antibody，ICA）均为阴性；糖化血红蛋白（hemoglobin A1c，HbA1c）9.3%。建议停用门冬胰岛素30注射液，改服盐酸二甲双胍、盐酸吡格列酮、阿卡波糖治疗。患者未出现过低血糖症状，无其他疾病史，自诉对青霉素过敏，无食物过敏史。

入院体检：体温36.5 ℃，心率96次/min，呼吸23次/min，血压127/84 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），身高173 cm，体重78 kg；一般状况良好，双肺呼吸音清，未闻及干、湿性啰音；心律齐，各瓣膜听诊区未闻及杂音；双下肢无水肿，足背动脉搏动减弱，双足皮温略低。入院当日空腹血糖13.8 mmol/L，其他实验室检查指标参考6月28日门诊检测结果。入院诊断：2型糖尿病，糖尿病周围神经病变，外源性胰岛素抗体综合征（exogenous insulin antibody syndrome，EIAS）。入院当日予盐酸二甲双胍1 g口服、2次/d，盐酸吡格列酮15 mg口服、1次/d，阿卡波糖50 mg口服、3次/d，格列美脲2 mg口服、1次/d联合降糖。当日血糖检测结果示晚餐前17.0 mmol/L，晚餐后2 h 16.0 mmol/L，睡前15.9 mmol/L。次日将盐酸吡格列酮剂量增至30 mg、1次/d，格列美脲4 mg、1次/d，其余治疗不变。7月6日复测胰岛素为171.6 mU/L，HbA1c 8.9%，IAA>175 U/ml（稀释后复测结果578 U/ml）。由于患者血糖水平仍较高，分别于7月13日和14日调整用药剂量为格列美脲6 mg口服、1次/d，阿卡波糖100 mg口服、3次/d。7月15、16、17日空腹血糖分别为7.6 mmol/L、8.1 mmol/L和7.6 mmol/L。7月17日患者出院。出院医嘱：盐酸二甲双胍1 g口服、2次/d，盐酸吡格列酮30 mg口服、1次/d，阿卡波糖100 mg口服、3次/d，格列美脲6 mg口服、1次/d。此后对患者电话随访得知其2018年在当地医院复查IAA 3次，结果均为阴性。

本例患者皮下注射门冬胰岛素30注射液13个月，入院前门诊及住院后实验室检查结果示IAA阳性且大于可测定值，提示出现胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）；GADA、ICA阴性，患者确诊糖尿病后未出现过低血糖症状，空腹C肽水平为0.52 nmol/L，空腹胰岛素为109.5 mU/L，胰岛素水平与C肽水平不匹配，符合EIAS的临床特点，考虑EIAS为门冬胰岛素30注射液所致。应用诺氏不良反应评分量表^[1]对门冬胰岛素30注射液与患者EIAS的关联性进行评价，得分为6分（很可能相关）。

使用外源性胰岛素后可出现体内胰岛素代谢的改变，可检测到高滴度的胰岛素抗体（insulin antibody，IA），引发以IR为主的临床表现。EIAS与胰岛素自身免疫综合征不同，通常有较低的胰岛素结合容量和较高的胰岛素亲和力^[2]，虽然很少造成低血糖，但可导致严重IR。EIAS患者体内IA浓度过高可导致代谢障碍^[3]。多数EIAS患者停用胰岛素后IA会转为阴性，说明该病具有自限性^[4]。门冬胰岛素为胰岛素类似物，与人胰岛素相比，其氨基酸序列的B链28位以脯氨酸替换为门冬氨酸，构象的差异可增加其免疫原性^[3,5]。预混胰岛素的常用赋形剂为鱼精蛋白和锌，可诱导胰岛素构象改变，刺激机体免疫应答，较单一组分的胰岛素具有更强的免疫原性^[6]。本例患者使用的门冬胰岛素30注射液属于预混胰岛素，含有可溶性门冬胰岛素和精蛋白门冬胰岛素，具有诱导机体产生IA的可能性。本例患者应用门冬胰岛素30注射液13个月后检测出高滴度的胰岛素和IA，提示长期用药也可能是导致该不良反应的原因之一。此外，本例患者C肽空腹水平较低（0.52 nmol/L），上升迟缓（餐后1 h 0.86 nmol/L，餐后2 h 1.19 nmol/L，餐后3 h 1.12 nmol/L），提示可能伴有胰岛β细胞功能减退。

本例提示，对于长期使用门冬胰岛素30注射液但血糖控制不佳、IAA及胰岛素水平较高的患者，应考虑发生EIAS的可能。换用其他胰岛素制剂或改为口服降糖药可能是有效的治疗方法。