1例52岁胃肠间质瘤女性患者，术后1个月给予甲磺酸伊马替尼0.4 g口服、1次/d。约5个月后，患者无明显诱因出现恶心、呕吐、乏力及皮肤黄染。肝功能检查示丙氨酸转氨酶（ALT）388 U/L，天冬氨酸转氨酶（AST）336 U/L，总胆红素（TBil）32 μmol/L。考虑药物性肝损伤，停用伊马替尼。进一步检查示白蛋白29.5 g/L，HBV DNA 3.57×106 IU/ml，凝血酶原活动度（PTA）21%；腹部增强CT示腹腔积液。患者为e抗原阴性慢性HBV携带者（20余年），结合上述检查结果，患者被诊断为慢加急性肝衰竭，很可能为伊马替尼诱发的HBV再激活所致。给予抗病毒、保肝与人工肝治疗，24 d后ALT 25 U/L，AST 39 U/L，TBil 165 μmol/L，HBV DNA 659 IU/ml。约5个月后，患者肝功能恢复正常，HBV DNA 262 IU/ml。
版权归中华医学会所有。
未经授权，不得转载、摘编本刊文章，不得使用本刊的版式设计。
除非特别声明，本刊刊出的所有文章不代表中华医学会和本刊编委会的观点。
患者女，52岁，因恶心、呕吐、乏力10余天，皮肤黄染5 d，于2019年7月2日入住我院感染科。患者2019年1月5日在我院胃肠外科行腹腔肿物切除术，病理检查示胃间质瘤，高危型。术后1个月开始给予伊马替尼0.4 g口服、1次/d靶向治疗。10余天前患者无明显诱因出现恶心、呕吐、乏力等症状，6月24日在当地医院检查肝功能：丙氨酸转氨酶（alanine aminotransferase，ALT）388 U/L，天冬氨酸转氨酶（aspartate aminotransferase，AST）336 U/L，总胆红素（total bilirubin，TBil）32 μmol/L，考虑为药物性肝损伤，停用伊马替尼。7月1日复查肝功能：ALT 367 U/L，AST 364 U/L，TBil 125 μmol/L，为进一步治疗入院。患者既往有乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）感染史20余年，一直呈e抗原阴性慢性HBV携带状态，未予治疗。伊马替尼治疗前肝功能：ALT 19 U/L、AST 27 U/L、TBil 7 μmol/L，HBV DNA低于检测值下限。无其他家族疾病史，无药物、食物过敏史。
入院体检：体温37.0 ℃，脉搏74次/min，呼吸18次/min，血压120/80 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)；慢性病容，全身皮肤、巩膜轻度黄染；双肺呼吸音清，未闻及干湿性啰音，心律齐；腹平软，腹部正中可见纵行长约10 cm手术瘢痕，无明显压痛，肝脾肋下未触及，移动性浊音可疑阳性，双下肢无明显水肿。实验室检查：ALT 272 U/L，AST 341 U/L，TBil 201 μmol/L，白蛋白29.5 g/L；HBV DNA 3.57×106 IU/ml；凝血酶原活动度（prothrombin time activity，PTA）21%，国际标准化比值（international normalized ratio，INR）2.9。腹部增强CT示腹腔积液，未见明显肝硬化征象。入院诊断：（1）慢加急性肝衰竭；（2）乙型肝炎，慢性重型；（3）可疑药物性肝炎；（4）胃间质瘤切除术后。患者入院后呕吐2次，呕吐物为胃内容物，自觉乏力，无发热。考虑该患者的肝衰竭很可能为伊马替尼诱发的HBV再激活所致。当日行人工肝治疗，同时给予恩替卡韦0.5 mg口服、1次/d，异甘草酸镁注射液200 mg静脉滴注、1次/d，注射用丁二磺酸腺苷蛋氨酸2 g静脉滴注、1次/d。患者消化道症状未见好转，干呕、恶心、腹胀明显，皮肤黄染加重。7月9日复查肝功能：ALT 103 U/L，AST 66 U/L，TBil 238 μmol/L，白蛋白26.7 g/L，PTA 31%，INR 2.0，再次行人工肝治疗。7月16日患者消化道症状有所缓解，ALT 25 U/L，AST 28 U/L，TBil 175 μmol/L，白蛋白37.4 g/L，PTA 23%，INR 2.6，提示人工肝治疗有效，遂行第3次人工肝治疗。7月26日患者乏力和消化道症状好转，ALT 25 U/L，AST 39 U/L，TBil 165 μmol/L，白蛋白33.8 g/L，PTA 25%，INR 2.3，HBV DNA 659 IU/ml，遂出院。嘱患者出院后继续服用抗病毒和保肝药物，暂停伊马替尼治疗。5个月后随访，患者肝功能恢复正常，HBV DNA 262 IU/ml。2020年1月，患者重新开始伊马替尼治疗，从0.1 g/d开始，密切监测肝功能逐渐调整剂量，继续抗病毒治疗。2020年10月15日随访，患者肝功能正常，HBV DNA低于检测值下限，伊马替尼剂量已增加至0.4 g/d，伊马替尼血药浓度为1 533 μg/L，达到有效治疗浓度（≥1 100 mg/L）[1]。
HBV再激活定义为既往HBV DNA水平稳定或检测不到的患者HBV复制突然增加，较基线升高10倍及以上，同时伴随肝功能异常[2]。HBV再激活可以是自发，但常见于抗肿瘤药物和免疫抑制剂治疗之后[3]。本例患者既往为e抗原阴性慢性HBV携带状态，肝功能正常，HBV DNA低于检测值下限。在伊马替尼治疗约5个月后患者出现恶心、呕吐、乏力等症状，肝功能异常，TBil升高>10倍参考值上限，PTA明显下降，符合肝衰竭的诊断。停用伊马替尼后肝功能不见好转，黄疸加深，而患者HBV DNA呈高复制状态（3.57×106 IU/ml），说明患者从慢性HBV携带状态转为HBV活动状态。加用恩替卡韦0.5 mg口服、1次/d，同时给予人工肝及保肝抗炎药物治疗，随着HBV复制被抑制，患者肝功能逐渐好转。考虑本例患者的肝衰竭与HBV再激活有关，HBV再激活与伊马替尼的关联性评价为很可能。
伊马替尼是酪氨酸激酶抑制剂，主要用于治疗晚期恶性胃肠道间质瘤、费城染色体阳性慢性髓性白血病和急性淋巴细胞白血病。免疫抑制剂（如利妥昔单抗、大剂量糖皮质激素等）或细胞毒性药物（如蒽环类药物）可诱发HBV再激活已得到证实[4]，但对靶向药物诱发HBV再激活的了解还不多。Inayat等[5]对1例胃肠道间质瘤（gastrointestinal stromal tumor, GIST）患者在伊马替尼治疗期间出现HBV再激活的病例和9例以往文献报道的伊马替尼相关HBV再激活病例的分析结果显示，从伊马替尼开始治疗至出现HBV再激活的时间最短5个月，最长53个月，其中6例发生在伊马替尼治疗的5~6个月，3例被诊断为肝衰竭。除2例患者因爆发性肝炎和肺炎死亡外，其余8例患者经过抗病毒治疗后均恢复，4例患者恢复后重新开始伊马替尼治疗。Lei等[6]对2007年至2020年就诊于中南大学湘雅医院的869例GIST患者进行了回顾性研究，440例接受伊马替尼治疗的患者中49例HBV表面抗原阳性，其中3例出现HBV再激活（发生率6.12%），出现HBV再激活的时间为服用伊马替尼后2~6个月；这3例患者中1例因肝衰竭死亡，1例肝功能恢复后，重新使用伊马替尼过程中肝功能正常，1例停用伊马替尼后仍在随访中。蔡晧东[3]认为HBV再激活的预防措施主要是在抗肿瘤治疗启动前进行HBV筛查，对既往有HBV感染史的患者可预防性使用抗HBV药物。相比传统化疗药物和生物制剂，伊马替尼等靶向治疗药物导致HBV再激活的发生率较低，是否需要对所有HBV血清学指标阳性患者均进行预防性抗病毒治疗尚需要更多研究证据。
本例提示，伊马替尼等靶向治疗药物可能诱发HBV再激活，在治疗过程中应全程监测HBV DNA水平，一旦发生HBV再激活，应立即停用伊马替尼，及时给予抗病毒等治疗。根据肿瘤治疗的需要，肝功能恢复正常后，在持续服用抗病毒药物的基础上，仍可考虑重新启用靶向抗肿瘤药物治疗[7]。
所有作者均声明不存在利益冲突
