1例50岁女性患者因糖尿病3次自行口服盐酸二甲双胍缓释片（二甲双胍）0.5 g、1次/d，用药后均因出现呕吐或伴腹泻自行停药，最后1次用药4 d，停药3 d后出现皮肤、巩膜黄染和乏力。实验室检查示丙氨酸转氨酶（ALT）422 U/L、天冬氨酸转氨酶（AST）166 U/L、碱性磷酸酶（ALP）276 U/L、γ-谷氨酰转肽酶（γ-GT）369 U/L、总胆红素（TBil）383.0 μmol/L、直接胆红素（DBil）269.9 μmol/L。排除病毒性肝炎、自身免疫性肝病和梗阻性黄疸等原因后，考虑患者为二甲双胍导致的肝损伤。停用该药，给予异甘草酸镁和茵栀黄颗粒治疗。11 d后，患者上述症状消失，乏力程度减轻，实验室检查示ALT 225 U/L、AST 89 U/L、ALP 215 U/L、γ-GT 291 U/L、TBil 86.1 μmol/L、DBil 44.6 μmol/L。
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患者女，50岁，因呕吐、腹泻2 d，全身皮肤及巩膜黄染伴乏力1 d，于2021年7月23日收入三亚市人民医院（我院）消化内科。2013年患者确诊妊娠期糖尿病，未治疗。因自觉出现多尿、多饮、多食和体重减轻等症状，患者于2021年4月自行购买盐酸二甲双胍缓释片（二甲双胍），并按药品说明书规定随晚餐口服（0.5 g/d）。用药3 d后患者呕吐3次、腹泻4次，此后未再服用该药；同年6月，患者自测随机血糖12 mmol/L，再次自行口服二甲双胍0.5 g，当晚呕吐3次，随即停药；同年7月，患者自测随机血糖13 mmol/L，第3次口服该药0.5 g，用药4 d后出现呕吐、腹泻，再次停药。停药3 d后患者全身皮肤及巩膜出现黄染，伴乏力，就诊于我院消化内科门诊，以急性肝衰竭收入院。患者无肝病及其他疾病史，家族史无特殊，否认口服中草药及保健品，无吸烟、饮酒史，无食物、药物过敏史。
入院体检：体温36.7 ℃，脉搏68次/min，呼吸20次/min，血压130/74 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。全身皮肤黄染，巩膜黄染，未见皮疹、出血点及蜘蛛痣；心肺未见明显异常；腹平软，无压痛及反跳痛，肝、脾肋下未触及，墨菲征阴性，腹部无移动性浊音，双肾区无叩击痛。实验室检查：丙氨酸转氨酶（alanine aminotransferase，ALT）422 U/L，天冬氨酸转氨酶（aspartate aminotransferase，AST）166 U/L，碱性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）276 U/L，γ-谷氨酰转移酶（γ-glutamyl transpeptidase，γ-GT）369 U/L，总胆红素（total bilirubin，TBil）383.0 μmol/L，直接胆红素（direct bilirubin，DBil）269.9 μmol/L；空腹血糖16.3 mmol/L；尿糖阳性；病毒性肝炎血清学检查、自身免疫性肝病抗体检查均为阴性。胸、上腹部CT和磁共振胰胆管造影+上腹部增强磁共振成像示胆囊多发小结石。诊断：急性肝衰竭，不除外药物性肝损伤可能，2型糖尿病。入院当日予异甘草酸镁注射液200 mg入0.9%氯化钠注射液250 ml静脉滴注、1次/d，茵栀黄颗粒3 g口服、3次/d，3餐前门冬胰岛素6 U+地特胰岛素6 U皮下注射。治疗3 d后患者未再出现呕吐、腹泻，全身皮肤、巩膜黄染较前减轻，但仍感乏力。复查肝功能：ALT 276 U/L、AST 97 U/L、ALP 220 U/L、γ-GT 303 U/L、TBil 170.8 μmol/L、DBil 113.2 μmol/L。继续上述治疗。入院第11天，患者乏力明显减轻，皮肤、巩膜黄染较前减轻，复查肝功能：ALT 225 U/L、AST 89 U/L、ALP 215 U/L、γ-GT 291 U/L、TBil 86.1 μmol/L、DBil 44.6 μmol/L。患者要求出院，出院带药：甘草酸二铵肠溶胶囊150 mg口服、3次/d，多烯磷脂酰胆碱胶囊456 mg口服、3次/d，嘱患者至内分泌科就诊以规范降糖治疗。出院15 d电话随访，患者自诉全身皮肤、巩膜黄染已退，无其他不适，但未再复查肝功能。
本例患者因2型糖尿病自行购买并3次服用二甲双胍0.5 g、1次/d，前2次因出现恶心和腹泻自行停用；第3次用药4 d后出现胃肠道反应，患者自行停药，3 d后出现全身皮肤、巩膜黄染并乏力，此间患者未并用其他药物；实验室检查提示肝功能异常，病毒性肝炎血清学和自身免疫性肝病抗体检查以及影像学检查结果可除外病毒性肝炎、自身免疫性肝病和梗阻性黄疸，考虑患者的肝损伤与二甲双胍有关。采用RUCAM评分系统[1]对二甲双胍与患者肝损伤的相关性进行评价，得分为6分（很可能）。根据我国《药物性肝损伤基层诊疗指南（2019年）》[2]，本例患者R值为3.82，属于混合型肝损伤。根据我国《药物性肝损伤诊治指南》[3]，本例患者血清ALT和ALP水平升高，TBil≥85.5 μmol/L，属于重度肝损伤（3级）。
二甲双胍是口服降糖药，常见不良反应为胃肠道不适，该药不经肝脏代谢，一般认为无肝毒性[4]。Hadi等[5]研究显示，二甲双胍可降低甲氨蝶呤诱导的肝损伤家兔模型异常升高的血清ALT、AST、ALP和TBil水平，缩短凝血酶原时间，升高血清白蛋白水平，减轻肝组织内门静脉和肝窦扩张充血、炎症细胞浸润和大面积坏死等的组织病理学改变；常虎林[6]等的研究结果显示，二甲双胍对用对乙酰氨基酚诱导的急性肝损伤小鼠模型具有保护作用，可降低模型小鼠血清ALT、AST水平，减轻小鼠肝小叶结构和肝索形态的破坏程度及肝窦内多发炎性细胞浸润程度。也有二甲双胍致肝损伤的病例报道。Saadi[7]等报道1例78岁男性2型糖尿病患者口服二甲双胍850 mg/d，2周后出现腹痛、呕吐、腹泻和黄疸，实验室检查示ALT 1 050 U/L、AST 496 U/L、ALP 1 001 U/L、γ-GT 1 264 U/L、TBil 379.6 μmol/L、DBil 259.9 μmol/L；停用二甲双胍1周后，上述症状得到改善，2个月后上述实验室指标恢复正常。但二甲双胍致肝损伤的机制目前尚不清楚。
本例提示，二甲双胍可导致重度肝损伤，临床医师和药师应予警惕。
所有作者均声明不存在利益冲突
