患者男，49岁，因言语不利伴走路右偏于2021年4月19日收入河北省人民医院神经内科。患者于入院前5 h无明显诱因出现言语不清，理解力尚可；走路右偏、右侧肢体乏力，能站立及行走，上肢能抬起及持物，就诊于急诊科，查头部CT未见颅内出血，遂收入神经内科。患者既往有2型糖尿病肾病史6年，规律口服瑞格列奈3次/d，早1 mg、午2 mg、晚1 mg，百令胶囊2 g、3次/d，尿毒清颗粒5 g、3次/d，血糖控制欠佳（具体不详），但无低血糖发生；有高血压病史6年，血压最高达180/110 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），服用非洛地平10 mg、3次/d，血压控制在140/90 mmHg；脑梗死病史3年，无后遗症，未口服药物治疗。无吸烟、饮酒嗜好，无药物过敏史。

入院体检：体温36.5 ℃，心率88次/min，呼吸20次/min，血压165/87 mmHg。神志清楚，言语欠流利，双侧瞳孔等大等圆，伸舌居中，脑膜刺激征阴性。心、肺、腹部查体未见明显异常。四肢肌力5级，四肢肌张力正常，双侧腱反射一致对称，双侧巴氏征阴性。双侧指鼻试验、轮替试验、跟膝胫试验稳准。实验室检查：红细胞计数3.70×10¹²/L，血红蛋白114 g/L；白蛋白27.3 g/L，血尿素氮11.4 mmol/L，血清肌酐467 μmol/L，血尿酸261.8 μmol/L，估算肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）11.93 ml/（min·1.73 m²）；D-二聚体0.51 mg/L FEU（纤维蛋白原当量，fibrinogen equivalent units）；空腹血糖4.6 mmol/L，糖化血红蛋白（HbA1c）7.3%；总胆固醇6.77 mmol/L，甘油三酯2.11 mmol/L，高密度脂蛋白0.99 mmol/L，低密度脂蛋白4.81 mmol/L；尿蛋白定量6.23 g/24 h，尿白蛋白定量4.16 mg/24 h；血钙1.78 mmol/L，同型半胱氨酸26.2 μmol/L。头部CT示右额深、左侧内囊后肢腔隙性脑梗死、软化灶；右侧基底节区下部低密度影，考虑为血管周围间隙。头部磁共振成像及血管造影检查示脑桥左前部急性或亚急性脑梗死，双侧基底节区、右额深软化灶可能，左侧大脑后动脉P1段与P2段交界处、左侧大脑前动脉A2段及右侧颈内动脉眼段局限性狭窄，建议结合MRI平扫检查结果诊断。心电图：窦性心律，大致正常心电图。入院诊断：（1）急性脑梗死；（2）2型糖尿病，糖尿病肾病（5期）；（3）高血压病3级（极高危）；（4）陈旧性脑梗死；（5）高脂血症。患者在静脉溶栓时间窗内，有适应证，无禁忌证，经知情同意后给予注射用尿激酶静脉溶栓治疗。瑞格列奈治疗不变，并给予疏血通注射液、注射用尤瑞克林、阿托伐他汀钙等药物治疗。溶栓24 h后查头部CT未见颅内出血。给予氯吡格雷75 mg口服、1次/每晚抗血小板治疗。

临床药师查房，发现本例患者长期口服瑞格列奈。瑞格列奈在体内主要通过肝细胞色素P450（cytochrome P450，CYP）2C8代谢，也通过CYP3A4代谢，是CYP2C8和CYP3A4的底物^[1]。氯吡格雷属于CYP2C8抑制剂^[2]。瑞格列奈与氯吡格雷（300 mg，负荷剂量）合用，瑞格列奈暴露量增加5.1倍；继续合用氯吡格雷（75 mg，每日剂量），瑞格列奈暴露量增加3.9倍^[2]。国内外已有两药合用导致低血糖的报道^[3,4]。药师提醒，瑞格列奈与氯吡格雷药物相互作用可能导致患者低血糖，建议加强血糖监测。

两药合用第4天，患者空腹血糖2.6 mmol/L（报危急值）。检查患者，无心慌、出大汗等不适，嘱其适量进食。考虑瑞格列奈引起的低血糖，临床药师建议停用瑞格列奈，采用胰岛素治疗，但患者拒绝使用胰岛素，医师遂将瑞格列奈减量为2次/d，早1 mg、午0.5 mg。调整降糖药物剂量3 d后，患者空腹血糖波动在4.0~4.5 mmol/L。药师认为本例患者低血糖风险仍较高，再次与医师沟通，建议暂时停用瑞格列奈，可选用谷赖胰岛素3 U餐前皮下注射控制血糖，并严密监测血糖。经与患者协商后，4月27日建议被采纳。胰岛素治疗3 d后患者空腹血糖波动在4.9~5.4 mmol/L。住院治疗10 d，患者言语不利较前好转，血糖控制平稳，4月29日准予出院。出院后电话回访，患者诉出院后一直使用谷赖胰岛素3 U餐前皮下注射、3次/d，阿卡波糖50 mg口服、3次/d，氯吡格雷75 mg口服、1次/d，血糖控制尚可。

本例患者因2型糖尿病在入院前规律服用瑞格列奈，血糖控制不佳，但无低血糖发生。入院后空腹血糖4.6 mmol/L，糖化血红蛋白7.3%，继续服用相同剂量瑞格列奈。合用氯吡格雷治疗第4天，患者空腹血糖报危急值（2.6 mmol/L）。患者低血糖的发生与瑞格列奈和氯吡格雷的联用有合理的时间关联，低血糖为瑞格列奈已知的不良反应，瑞格列奈停用后低血糖未再出现，因此考虑患者低血糖与瑞格列奈合用氯吡格雷有关。根据国家不良反应监测中心药品不良反应关联性评价标准，判定为很可能。

瑞格列奈为格列奈类非磺脲类胰岛素促泌剂，主要通过刺激胰岛素的早时相分泌降低餐后血糖，也有一定降低空腹血糖的作用，可使HbA1c降低0.5%~1.5%，常见不良反应是低血糖^[5]。氯吡格雷属前体药物，口服经肠道吸收后，仅15%通过CYP代谢为活性代谢物，85%在肠道被酯酶水解为无活性的羧酸衍生物，其中的25%进一步经葡萄糖醛酸化生成氯吡格雷酰基-β葡萄糖醛酸代谢物，并与CYP2C8结合成为CYP2C8的强时间依赖性抑制剂^[6,7]。Tornio等^[2]一项在健康志愿者中的研究显示，服用氯吡格雷300 mg，对CYP2C8的抑制率可在90%以上；服用氯吡格雷75 mg对CYP2C8的抑制率为60%~80%。

Wei等^[8]的巢式病例对照研究结果显示，与单用瑞格列奈相比，同时使用瑞格列奈和氯吡格雷的患者低血糖风险增加（校正比值比=2.42，95%置信区间：1.75~3.35）。闫阔等^[9]一项回顾性研究结果显示，瑞格列奈与氯吡格雷合用患者的低血糖发生率明显高于单用瑞格列奈患者[25.5%（40/157）比8.0%（22/276），P<0.001]。加拿大卫生部^[10]于2015年7月31日发布安全通报，禁止瑞格列奈与氯吡格雷合用，因合用可发生相互作用，导致血糖显著降低。美国食品药品管理局于2017年7月10日批准赛诺菲安万特公司修订硫酸氢氯吡格雷片剂说明书^[11]，在[药物相互作用]中增加了"本药可增加瑞格列奈暴露量，应避免合用。如必须合用，瑞格列奈起始剂量为0.5 mg，餐前用药，日总剂量不得超过4 mg，合用期间增加血糖监测频率"。故临床药师发现患者低血糖后，高度怀疑本例患者发生低血糖原因是氯吡格雷与瑞格列奈合用引起。瑞格列奈减量后，患者未再发生低血糖，但患者低血糖发生风险仍较高，更换为谷赖胰岛素降糖后，患者血糖控制尚可。

2型糖尿病肾病患者低血糖发生的风险增加。由于肾损伤，各种代谢产物与毒素常常会影响血糖控制和口服降糖药的治疗效果；同时，随着eGFR下降，特别在中、重度肾功能受损时，肾脏对药物的清除能力下降，容易导致药物蓄积；加之肾脏糖异生功能受损、能量摄取减少以及代谢失衡（包括药物代谢清除能力降低）等多种因素，更容易增加低血糖发生风险^[3,12]。患者糖尿病肾病（5期），考虑除药物相互作用外，还与患者肾功能严重损伤增加了低血糖风险有关。

本例提示，使用瑞格列奈治疗的糖尿病患者应避免与氯吡格雷并用，尤其是严重肾功能不全的患者。临床药师药学查房发现2药合用，考虑可能存在低血糖风险，及时提醒临床医师给予关注，并建议减少瑞格列奈剂量、停用瑞格列奈更换为胰岛素治疗，降低了患者发生低血糖的风险，起到了药学监护作用。