1例51岁女性卵黄囊瘤患者行卵巢癌全面分期手术后接受BEP方案化疗，具体方案为博来霉素（30 mg肌内注射，第2、9、16天）+依托泊苷[100 mg/（m2·d）静脉滴注、第1~5天]+顺铂[20 mg/（m2·d）静脉滴注、第1~5天]，21 d为1个周期。术前及每个化疗周期前胸部CT均未发现肺部有间质性改变。治疗第4个周期第12天，患者出现咳嗽、咳痰，实验室检查：白细胞计数0.63×109/L，中性粒细胞计数0.16×109/L，血红蛋白82 g/L，血小板计数42×109/L。胸部CT示两肺少许网格影。诊断为骨髓抑制（Ⅳ度），肺部感染。未行第4周期第3周博来霉素治疗。给予粒细胞集落刺激因子、血小板生成素、美罗培南、溴己新及输血、补液等对症支持治疗后，骨髓抑制缓解，但咳嗽、咳痰症状加重，复查胸部CT示间质性肺炎。考虑与博来霉素有关，加用糖皮质激素、两性霉素B等，并给予无创呼吸机辅助通气等对症支持治疗，但患者病情加重，于第4周期化疗后45 d发生呼吸衰竭并死亡。
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患者女，51岁，因出现咳嗽、咳痰3 d，且需行卵黄囊瘤术后第4个周期的第3周化疗，于2021年6月5日收住我院妇科肿瘤外三科。3个月前，患者因间断性下腹胀痛1周在我院妇科确诊为卵黄囊瘤，2 d后接受卵巢癌全面分期手术，术后病理检查示卵黄囊瘤，ⅡB（T2bNxM0）期。术前胸部CT显示右肺中叶、左肺舌段少许条索，未见间质性改变。因患者无法配合完成肺功能检查，治疗过程中通过胸部CT监测肺功能。术后10 d接受BEP方案化疗，具体方案：博来霉素（30 mg肌内注射，第2、9、16天）+依托泊苷[100 mg/（m2·d）静脉滴注、第1~5天]+顺铂[20 mg/（m2·d）静脉滴注、第1~5天]，21 d为1个周期。第4个周期化疗前，患者胸部CT较前无明显变化，两肺背侧坠积性改变；肺部听诊无异常，无咳嗽、咳痰、发热。第4周期化疗12 d后，患者出现阵发性咳嗽，咳少量白色泡沫样痰。患者拟行第4个周期第3周博来霉素治疗入院。患者3岁时曾行心脏动脉导管未闭手术，术后效果好；有高血压病及冠状动脉微血管病变20年，药物治疗控制好；自然绝经3年，孕2产1；无吸烟史；无肺部疾病及石棉接触史；否认药物及食物过敏史。
入院体检：体温37.4 ℃，脉搏75次/min，呼吸20次/min，血压120/80 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）；全身浅表淋巴结未及肿大；双肺呼吸音粗，未闻及干湿性啰音；心脏听诊律齐，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音；全腹无压痛、反跳痛及肌紧张。实验室检查：白细胞计数0.63×109/L，中性粒细胞计数0.16×109/L，血红蛋白82 g/L，血小板计数42×109/L，C反应蛋白65.3 mg/L，降钙素原<0.1 ng/L（参考值：<0.1 ng/L）；末梢血氧饱和度0.99。胸部CT示右肺上叶、两肺下叶胸膜下少许网格影，考虑双肺炎症。入院诊断：卵黄囊瘤ⅡB（T2bNxM0）期，骨髓抑制（Ⅳ度），肺部感染。入院当日给予粒细胞集落刺激因子450 μg皮下注射、1次/d升白细胞，血小板生成素1.5万U皮下注射、1次/d升血小板，美罗培南0.5 g静脉滴注、1次/8 h抗感染，溴己新4 mg静脉滴注、2次/d化痰，同时予输血、补液等对症支持治疗。因患者出现Ⅳ度骨髓抑制合并呼吸道感染症状，入院第2天（6月6日)，未行第4周期第3周博来霉素治疗。入院第3天（6月7日）复查：白细胞计数3.69×109/L，中性粒细胞计数2.35×109/L，血红蛋白114 g/L，血小板计数100×109/L，提示患者骨髓抑制得到纠正，但咳嗽、咳痰症状未见好转。肺部听诊可闻及少许湿啰音，无明显憋气症状。入院第7天（6月11日），痰培养结果示细菌及真菌病原学阴性。6月12日复查胸部CT示两肺胸膜下网格影较前增多，部分小叶间隔增厚，考虑两肺间质性炎症。血气分析示pH 7.49，二氧化碳分压（partial pressure of carbon，PCO2）41.2 mmHg，氧分压（partial pressure of oxygen，PO2）71.4 mmHg，患者末梢血氧饱和度0.96，无明显憋气症状。结合患者病史、临床表现、影像学检查结果，请呼吸内科医师会诊后考虑为间质性肺炎，6月13日转入呼吸内科治疗。予注射用头孢他啶2 g静脉滴注、1次/12 h，茶碱葡萄糖注射液（0.16 g/100 ml）静脉滴注、2次/d，溴己新4 mg静脉滴注、2次/d等对症支持治疗。入院第14天（6月18日）,患者咳嗽、咳痰症状无明显好转，复查胸部CT示双肺网格影较前增多，小叶间隔增厚，考虑间质性炎症较前加重。加用甲泼尼龙琥珀酸钠40 mg静脉滴注、1次/12 h抗炎并抑制免疫反应。入院第19天（6月23日），患者憋气明显，血氧饱和度0.85，经低流量吸氧，血氧饱和度维持在>0.90。入院第23天（6月27日），患者出现呼吸衰竭，血气分析示pH 7.35，PCO2 51.1 mmHg，PO2 60.5 mmHg。立即给予无创呼吸机辅助通气（30 L/min，吸入气氧浓度为32%），将甲泼尼龙琥珀酸钠加量至240 mg静脉滴注、1次/d。入院第26天（6月30日），患者咳嗽、憋气症状加重，血气分析示pH 7.38，PCO2 45.3 mmHg，PO2 49.2 mmHg，转入重症监护室，无创呼吸机辅助通气（30 L/min，吸入气氧浓度40%）。入院第27天（7月1日）复查胸部CT示双肺网格及蜂窝状改变，间质性炎症较前明显进展，心包和两侧胸腔有少量积液。患者间断出现呼吸困难，轻微烦躁，将甲泼尼龙琥珀酸钠加量至500 mg静脉滴注、1次/d；7月2日痰培养结果示毛霉菌，加用两性霉素B （25 mg入150 ml注射用水）10 ml雾化吸入、3次/d，抗真菌治疗。入院第30天（7月4日）4∶30，患者出现意识不清，面色青紫，心电监护示血压131/107 mmHg，心率134次/min，呼吸31次/min，血氧饱和度0.76，血气分析示pH 7.17，PCO2 41.8 mmHg，PO2 35.3 mmHg，下达病危通知，患者家属当日要求出院。次日电话随访得知患者出院当日因呼吸衰竭死亡。
本例患者因卵黄囊瘤行卵巢癌全面分期手术后接受BEP方案化疗，治疗第4个周期第12天出现咳嗽、咳痰，为行第4周期的第3周化疗入院。实验室检查示骨髓抑制，胸部CT示两肺胸膜下网格影。入院当日给予粒细胞集落刺激因子、血小板生成素、美罗培南、溴己新及输血、补液等对症支持治疗，未行第4周期第3周博来霉素治疗。对症治疗后患者骨髓抑制改善，但咳嗽、咳痰症状未见好转，痰培养结果示细菌及真菌病原学阴性，胸部CT示两肺网格影较前增多。结合患者病史、临床表现、影像学检查结果，考虑为间质性肺炎。给予糖皮质激素、无创呼吸机辅助通气等对症支持治疗，病情仍持续恶化，入院第30天因呼吸衰竭而死亡。BEP为联合化疗方案，检索万方、CNKI、PubMed数据库截至2022年3月收录的文献，除博来霉素外，未见依托泊苷和顺铂导致间质性肺炎的报道。本例患者无慢性肺疾病史，接受BEP方案化疗与发生间质性肺炎有时间关联性，采用诺氏不良反应因果关系评估量表[1]评分为7分，提示患者的间质性肺炎与博来霉素很可能有关。
博来霉素属于糖肽类抗癌抗生素，与铁结合后的复合物可嵌入DNA，致DNA单链、双链断裂，为细胞周期非特异性药物[2]。注射用盐酸博来霉素说明书不良反应项下记载，该药严重不良反应为间质性肺炎及肺纤维化，发生率为10.2%。博来霉素的肺毒性与特发性肺纤维化病理过程相似，其发病机制尚未完全阐明，可能与增加活性氧及自由基、促进肺泡上皮细胞凋亡、炎性细胞浸润、胶原蛋白及细胞外基质蛋白沉积有关[3]。博来霉素的肺毒性反应呈剂量相关性，该药说明书建议累积剂量不宜>400 mg，超过该剂量可导致严重的剂量相关性肺纤维化。美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network, NCCN）推荐，若采用规范的4个周期BEP治疗方案，博来霉素的累积剂量为360 mg。Boussios等[4]建议，博来霉素的总剂量不宜>270 mg。Blum等[5]的临床研究结果显示，808例应用博来霉素者中86例（10.7%）出现肺毒性反应，7例死亡，其中4例死亡病例博来霉素的累积用量>450 mg。也有应用博来霉素规范剂量致间质性肺炎、甚至致死亡的个案报道。Doi等[6]报道了1例23岁卵黄囊瘤ⅢC期患者，接受BEP方案化疗后出现4级肺毒性反应，博来霉素累积剂量为270 mg，予激素治疗后病情逐渐稳定，但遗留不可逆的间质性肺炎改变及劳力性呼吸困难。Homesley等[7]报道2例患者应用博来霉素（累积剂量均为270 mg）后出现间质性肺炎并死亡。本例患者接受BEP方案化疗后出现间质性肺炎，博来霉素累积剂量为330 mg，予激素治疗无效，导致呼吸衰竭而死亡。
本例提示，采用BEP化疗方案时，应详细询问患者是否有肺部病史，评估患者的肺功能；应用博来霉素过程中，若肺部出现啰音、胸部X线显示肺部阴影或肺功能检查异常，可根据治疗效果，酌情停用博来霉素。患者一旦出现肺间质性改变，应给予足量糖皮质激素及其他对症支持治疗。
所有作者均声明不存在利益冲突
