患者男，67岁，因反复咳嗽、咳痰、痰中带血1年余，确诊右上肺小细胞肺癌5个月余，气促1个月，加重1 d，于2021年11月12日收入陆军军医大学西南医院（我院）呼吸与危重症监护病房。5个月前，患者因反复咳嗽、咳痰、痰中带血等至外院就诊，诊断为右上肺小细胞肺癌，给予化疗联合免疫治疗，方案为伊立替康240 mg+奈达铂110 mg+替雷利珠单抗200 mg静脉滴注、第1天，21 d为1个周期。治疗1周后患者咳嗽明显好转，无痰中带血。治疗2个周期后，至我院复查胸部CT示双肺散在结节，较大磨玻璃结节位于右肺下叶背段，大小13 mm×12 mm（图1A）。实验室检查结果示白细胞计数（white blood cell count，WBC）5.7×10⁹/L，血小板计数12×10⁹/L，血红蛋白132 g/L，神经烯醇化酶（neuron-specific enolase，NSE）12.11 μg/L（参考值：<25.00 μg/L）。诊断为Ⅳ度骨髓抑制，暂停化疗和免疫治疗，给予升血小板治疗5 d后血小板计数119×10⁹/L。自2021年8月，患者规律行肺部肿瘤放射治疗（放疗），2个月后出现阵发性咳嗽、咳痰，痰中带血丝，鲜红色，量不多，伴气促（咳嗽时明显），无发热，患者自行口服复方甘草口服溶液无明显缓解。实验室检查示WBC 6.2×10⁹/L，NSE 15.96 μg/L；胸部CT复查示双肺结节等陈旧性病灶较前变化不大，新增双肺网格状模糊影，以右肺为甚（图1B）。考虑为双肺间质性肺炎，停止放疗，予扩张气道、祛痰、止血等对症治疗，并重启化疗（伊立替康+洛铂）。之后患者仍间断咳嗽、咳痰，咳白色泡沫痰，痰中带血逐渐停止，气促逐渐加重。遂至门诊复查，血气分析（未吸氧）示pH 7.47、二氧化碳分压（partial pressure of carbon dioxide，PCO₂）30 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）、氧分压（partial pressure of oxygen，PO₂）32 mmHg、乳酸1.60 mmol/L，诊断为Ⅰ型呼吸衰竭，收入院。患者既往无糖尿病、高血压病等慢性病史，直肠息肉切除术后5年。家族史无特殊。吸烟史40年（20支/d），已戒烟1年；偶饮白酒（3两/次）。无药物及食物过敏史。

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图1

患者胸部CT检查结果　A：化疗联合免疫治疗2个周期，无免疫相关性肺炎影像学改变；B：放射性治疗2个月，双肺新增网格状模糊影，以右肺为甚；C：停止放疗并重启化疗，双肺网格状模糊影加重；D：经激素和英夫利昔单抗等治疗后双肺网格状模糊影范围缩小

Fig 1

Chest CT imagines in the patient A: No imaging changes of immune-associated pneumonia after 2 cycles of chemotherapy combined with immunotherapy; B: New additional reticular blur in both lungs after 2 months of radiotherapy, especially in the right lung; C: Worsened reticular blur in both lungs after stopping radiotherapy and restarting chemotherapy; D: Reduced reticular blur in both lungs after glucocorticoid and infliximab treatments

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患者胸部CT检查结果　A：化疗联合免疫治疗2个周期，无免疫相关性肺炎影像学改变；B：放射性治疗2个月，双肺新增网格状模糊影，以右肺为甚；C：停止放疗并重启化疗，双肺网格状模糊影加重；D：经激素和英夫利昔单抗等治疗后双肺网格状模糊影范围缩小

Fig 1

Chest CT imagines in the patient A: No imaging changes of immune-associated pneumonia after 2 cycles of chemotherapy combined with immunotherapy; B: New additional reticular blur in both lungs after 2 months of radiotherapy, especially in the right lung; C: Worsened reticular blur in both lungs after stopping radiotherapy and restarting chemotherapy; D: Reduced reticular blur in both lungs after glucocorticoid and infliximab treatments

入院体检：体温39.7 ℃，脉搏111次/min，呼吸31次/min，血压95/51 mmHg。痛苦面容，唇及双手双脚重度紫绀，皮温高，呼吸急促，右上肺语颤较左侧减弱，右上肺叩诊稍浊。双肺呼吸音粗，双肺未闻及干湿性啰音。实验室检查：WBC 6.3×10⁹/L，中性粒细胞0.77，红细胞计数2.85×10¹²/L，血红蛋白86 g/L，血小板计数322×10⁹/L，C反应蛋白131 mg/L，降钙素原0.75 μg/L，红细胞沉降率84 mm/1 h，N末端脑钠肽前体1 101 ng/L，NSE 19.3 μg/L。胸部CT检查：双肺结节等陈旧病灶较前变化不大，双肺网格状模糊影、右肺及左肺上叶间质性改变较前明显加重（图1C）。血气分析（未吸氧）示pH 7.46，PCO₂ 30 mmHg，PO₂ 34 mmHg，血氧饱和度0.70，氧合指数161。入院诊断：右上肺小细胞肺癌（T2N2M0 Ⅲa期，局限期）左肺门、纵膈淋巴结转移，双肺间质性肺炎，重度Ⅰ型呼吸衰竭。结合患者用药史，考虑为免疫相关性肺炎合并感染可能性大。入院当天给予注射用甲泼尼龙琥珀酸钠（甲泼尼龙）80 mg静脉滴注、3次/d，美罗培南1 g静脉滴注、3次/d，辅以吸氧（吸氧浓度50%）和物理降温等治疗。第2天，患者体温恢复正常，轻微咳嗽，明显气促；血气分析（吸氧浓度50%）示pH 7.43，PCO₂ 34 mmHg，PO₂ 65 mmHg，血氧饱和度0.93，氧合指数130；G试验（-）。因G试验不能检测接合菌纲和隐球菌，且可能出现假阴性，仍考虑免疫相关性肺炎合并感染，真菌暂不除外，加用丙种球蛋白25 g静脉滴注、1次/d；患者氧合指数差，病情危重，加用莫西沙星0.4 g静脉滴注、1次/d和氟康唑0.2 g静脉滴注、1次/d。入院第4天，患者偶有轻微咳嗽，气促明显。血气分析（吸氧浓度50%）示pH 7.50，PCO₂ 33 mmHg，PO₂ 72 mmHg，血氧饱和度0.96，氧合指数144，GM试验（-）；11项呼吸道病原体（肺炎支原体、肺炎衣原体、嗜肺军团菌、柯萨奇病毒A型、柯萨奇病毒B型、埃可病毒、甲型流感病毒、乙型流感病毒、呼吸道合胞病毒、腺病毒、副流感病毒）血清免疫球蛋白M均阴性。床旁胸部X线检查示右肺内片状高密度影，左肺散在密度增高影。考虑双肺炎症较前变化不大，感染不能排除。将甲泼尼龙剂量减少至40 mg静脉滴注、3次/d，氟康唑调整为伏立康唑0.2 g静脉滴注、2次/d。第6天，患者气促好转，实验室检查示WBC 12.0×10⁹/L、中性粒细胞0.91、C反应蛋白15.5 mg/L；血气分析（吸氧浓度50%）示pH 7.47，PCO₂ 37 mmHg，PO₂ 74 mmHg，血氧饱和度0.96，氧合指数148；GM试验（+），血细菌、真菌培养及痰细菌培养均为阴性。加用英夫利昔单抗300 mg静脉滴注、1次/2周。第7天，患者气促明显好转，床旁胸部X线检查提示双肺炎症减轻，调整甲泼尼龙剂量为60 mg静脉滴注、2次/d，停用丙种球蛋白。第13天，患者气促进一步好转，实验室检查示WBC 11.9×10⁹/L，中性粒细胞0.93，C反应蛋白1.01 mg/L，降钙素原0.12 μg/L；血气分析（吸氧浓度28%）示pH 7.49，PCO₂ 39 mmHg，PO₂ 67 mmHg，血氧饱和度0.96，氧合指数203；痰真菌培养阴性；胸部X线检查提示右肺炎症进一步减轻。将甲泼尼龙剂量减少至40 mg静脉滴注、2次/d。第15天，伏立康唑血药浓度为0.42 g/L（参考值：0.50~ 5.00 g/L），将伏立康唑剂量增加为0.3 g静脉滴注、2次/d。第17天，复查胸部CT提示右肺炎症部分吸收，部分肺组织复张；血气分析（吸氧浓度28%）示：pH 7.48，PCO₂ 35 mmHg，PO₂ 69 mmHg，血氧饱和度0.96，氧合指数246。停用美罗培南。第20天，患者未诉不适，实验室检查示WBC 15.5×10⁹/L、中性粒细胞0.91、降钙素原0.11μg/L，予英夫利昔单抗300 mg（总第2剂）。第23天，血气分析（吸氧浓度41%）示pH 7.47，PCO₂ 35 mmHg，PO₂ 69 mmHg，血氧饱和度0.95，氧合指数246；将甲泼尼龙调至60 mg静脉滴注、1次/d。第32天，实验室检查示WBC 9.3×10⁹/L、中性粒细胞0.85、C反应蛋白1.49 mg/L，胸部CT复查示双肺结节等陈旧性病灶较前变化不大，双肺间质性改变范围较前缩小（图1D）。第34天，患者无咳嗽、咳痰、气促，口唇及双手双脚轻度紫绀，血气分析（吸氧浓度29%）示pH 7.49，PCO₂ 35 mmHg，PO₂ 64 mmHg，血氧饱和度0.94，氧合指数220，病情稳定，出院。嘱患者口服甲泼尼龙片48 mg、1次/d，逐渐减量至停用。

本例患者因小细胞肺癌接受化疗联合免疫治疗（伊立替康+奈达铂+替雷利珠单抗，21 d为1个周期），咳嗽明显好转。2个周期后因出现Ⅳ度骨髓抑制改用放疗。放疗2个月后咳嗽、咳痰再次加重，出现气促、发热，诊断为Ⅰ型呼吸衰竭。停止放疗，重启化疗。患者间质性肺炎病变累及双肺而非局部性，排除放射性肺炎；病原学及影像学检查排除病毒及非典型病原体感染；之后重启化疗时，咳嗽、咳痰等好转，排除化疗药物导致的肺炎。替雷利珠单抗说明书提及该药可致免疫相关性肺炎，患者接受甲泼尼龙、丙种球蛋白、英夫利昔单抗和抗感染治疗后，双肺间质性改变范围缩小。考虑本例为免疫检查点抑制剂相关肺炎（checkpoint inhibitor pneumonitis，CIP）合并感染。根据《个例药品不良反应收集和报告指导原则》^[1]，替雷利珠单抗和CIP的关联性评价结果为"很可能"；依据不良事件评价标准（CTCAE 5.0）^[2]，该例CIP严重程度分级为4级。

替雷利珠单抗是一种对程序性细胞死亡-1受体（programmed cell death 1 receptor，PD-1）具有高亲和力的人源化IgG4单克隆抗体，通过激活机体自身的免疫功能达到抗肿瘤的目的^[3]。但是免疫系统的异常激活会非特异性破坏非肿瘤组织的免疫稳态，从而引起严重的、偏离治疗目标的免疫和炎症反应，即临床上的免疫相关不良事件（immune-related adverse events，irAE）^[4]。与细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白-4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4，CTLA-4）抑制剂相比，CIP在PD-1或PD-L1抑制剂治疗的患者中更为常见^[5]。CIP发生机制尚不清楚，目前多考虑与免疫检查点抑制剂引起的免疫失调有关，主要认为是巨噬细胞和效应T细胞之间的PD-1/程序性细胞死亡配体1（programmed cell death ligand 1，PD-L1）信号通路被阻断，效应T细胞过度活化而引起肺损伤^[6,7]。有学者对免疫相关性肺炎患者肺活检组织行PD-L1染色，结果显示，肺泡腔内可见大量高表达PD-L1的巨噬细胞浸润，提示巨噬细胞可能与免疫反应有关^[8]。Liudahl等^[9]研究认为，B细胞的增加与免疫性肺炎的发生风险相关，可作为免疫性肺炎风险预测的免疫生物标志物。

替雷利珠单抗说明书中记载该药可导致肺炎。王杰等^[10]在一项替雷丽珠单抗治疗晚期鳞状非小细胞肺癌的Ⅲ期临床试验中发现，替雷丽珠单抗联合紫杉醇和卡铂，CIP发生率约为2.5%（3/120）。检索PubMed、万方医学数据库和中国知网（截至2022年1月），未发现应用替雷丽珠单抗治疗肺癌时发生免疫相关性肺炎的病例报道。本例患者在停用替雷利珠单抗4个月后诊断免疫相关性肺炎，且严重程度分级为4级，危及生命。参考相关指南和共识^[11,12]，使用大剂量糖皮质激素、丙种球蛋白和英夫利昔单抗治疗后，患者痊愈。这提示，使用替雷利珠单抗的患者，除在用药过程中应进行药物不良事件监测外，在免疫治疗结束后一段时间内也需加强随访、观察和监测。