患者女，49岁，被诊断为慢性肾病5期及高尿酸血症7个月，全身皮疹伴瘙痒3 d，于2022年3月7日收入广东医科大学附属阳江医院（我院）肾内科。患者于7个多月前被诊断为慢性肾病5期及高尿酸血症，给予尿毒清颗粒5 g口服、3次/d，未服用降尿酸药物。半个月前患者在当地医院查血尿酸599 μmol/L，血清肌酐702 μmol/L，为治疗高尿酸血症来我院就诊。患者患有慢性肾病，估算肾小球滤过率5.4 ml/（min·1.73 m²），根据《中国高尿酸血症与痛风诊疗指南（2019）》^[1]建议，给予非布司他20 mg口服、1次/d。服药第9天（3月4日），患者出现面部潮热，随后头面部、躯干及双下肢逐渐出现紫红色斑丘疹，伴眼睛及口腔黄色分泌物增多，表现为睁眼困难及吞咽疼痛。3月7日到我院门诊就诊，复查血清肌酐920 μmol/L，为进一步诊治收住院。患者病后精神、食欲差，二便正常。既往高血压病史1年，间断服用左旋氨氯地平片5 mg、1次/d，血压控制情况不详；否认食物、药物过敏史，既往未服用过别嘌醇及非布司他。

入院体检：体温39.4 ℃，脉搏114次/min，呼吸20次/min，血压138/78 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。患者神志清楚，双眼结膜充血，眼角分泌物增多，睁眼受限，口腔、外阴黏膜糜烂，躯干、四肢可见密集孤立米粒大小暗红色斑丘疹，表面可见表皮松解性水疱，表皮松解面积占体表面积<10%，尼氏征阳性，心、肺及腹部检查均未发现明显异常，双下肢中度凹陷性水肿。实验室检查示白细胞计数2.1×10⁹/L，中性粒细胞计数1.7×10⁹/L，血红蛋白59 g/L，血小板计数97×10⁹/L；C反应蛋白105.6 mg/L；降钙素原1.78 μg/L，红细胞沉降率120 mm/1 h；血清肌酐1 062 μmol/L，尿酸647 μmol/L；血清总淀粉酶311 U/L，胰淀粉酶209 U/L，脂肪酶202 U/L；人类白细胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）B*5801等位基因检测阳性。入院后初步考虑药物性皮炎，可能与非布司他有关。立即停用非布司他，给予氯苯那敏4 mg口服、3次/d，氯雷他定10 mg口服、1次/d，甲泼尼龙40 mg静脉滴注、1次/d。入院第1、2、5天多次请皮肤科医师会诊，诊断为非布司他所致重症多形红斑型药疹。入院第5天将甲泼尼龙剂量增加至60 mg静脉滴注、1次/d，加用人免疫球蛋白10 g静脉滴注、1次/d，予A型灭活冰冻血浆300 ml和悬浮红细胞2 U静脉输注1次，行临时右侧股静脉置管术并血液透析联合血液灌流1次，之后隔天进行1次血液透析；另外予复方氯己定漱口液口腔护理，左氧氟沙星滴眼液及人表皮生长因子滴眼液滴双眼、4次/d眼部护理，10%葡萄糖酸钙10 mg联用维生素C 2 g静脉滴注、1次/d等支持治疗。入院第6天患者体温降至正常，激素剂量减少至50 mg/d。入院第16天唇黏膜见黑色痂皮形成，颜面部痂皮已脱落，背部皮肤痂皮部分脱落，将甲泼尼龙静脉滴注改为甲泼尼龙40 mg口服至出院后1周。治疗19 d后，患者面部皮疹基本消退，躯干及下肢皮疹处皮肤大部分已脱落，口、鼻腔及眼部未见明显分泌物，白细胞计数和血小板计数恢复正常，C反应蛋白2.4 mg/L，降钙素原0.35 μg/L，血清肌酐582 μmol/L，尿酸424 μmol/L，血清总淀粉酶133 U/L，胰淀粉酶98 U/L，脂肪酶87.8 U/L，当日出院，出院后每周3次血液透析。随访约2个月，皮疹未再发。

本例患者有慢性肾病史，故高尿酸血症应选择非布司他治疗，服药第9天全身皮肤出现多形红斑样皮疹伴瘙痒，出现表皮松解性水疱，表皮松解面积<10%，尼氏征阳性，伴有口腔、外阴黏膜糜烂、溃疡。停用非布司他并予大剂量激素、人免疫球蛋白冲击治疗后，患者皮疹逐渐好转。皮疹症状不能用其原发病解释，用药时间与发生皮疹的时间相一致，结合国内外相关文献及药品说明书，基本明确本例患者的重症多形红斑型药疹为非布司他所致。

非布司他为一种新的降尿酸药物，于2013年2月在我国上市，被广泛应用于临床，特别是别嘌醇不耐受的慢性肾病患者。重症多形红斑型药疹又名Stevens-Johnson综合征，是一种严重的皮肤-黏膜反应，绝大多数由药物引起，除以泛发全身皮疹及表皮松解为特征外，还累及口、鼻、眼及阴道黏膜，可出现多器官功能衰竭综合征，死亡风险较大^[2]。本例患者HLA-B*5801等位基因阳性。HLA-B*5801基因与别嘌醇发生严重药疹有关，但其是否与非布司他导致的药疹有关尚未可知。Mauck等^[3]报道1例44岁女性慢性肾病患者对别嘌醇和非布司他存在交叉过敏，2药均可导致其发生嗜酸粒细胞增多症和全身症状综合征（drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms，DRESS）。Abeles^[4]报道1例既往有别嘌醇超敏综合征的中度肾功能不全患者，出现由非布司他引起的超敏反应。Lien和Logan^[5]报道1例76岁女性慢性肾病患者由于对非布司他和别嘌醇存在交叉过敏导致DRESS，作者认为非布司他和别嘌醇存在交叉过敏与HLA-B*5801基因的相关性不大，可能与其对氧化酶的抑制有关。Quilis等^[6]报道的一项多中心研究中有67例对别嘌醇不耐受的患者换用非布司他，其中10例（14.9%）发生皮疹，作者认为既往有别嘌醇皮疹史的患者换用非布司他后发生皮肤过敏反应的风险增加。曹灵等^[7]对非布司他相关药疹的文献病例分析结果也显示，11例非布司他相关药疹患者中9例既往有使用别嘌醇发生皮疹史，3例进行了HLA-B*5801等位基因检测的患者中有2例HLA-B*5801等位基因阳性。提示非布司他与别嘌醇可能存在交叉过敏反应，但具体机制目前尚不明确。因此非布司他是否可用于别嘌醇不耐受者的降尿酸治疗仍需进一步探讨与研究。

值得注意的是，非布司他致超敏反应患者多数患有慢性肾病。例如，曹灵等^[7]收集的11例非布司他相关药疹文献病例中7例存在慢性肾功能不全。但Bardin等^[8]的研究结果显示慢性肾功能不全与非布司他所致皮肤不良反应增加无关。慢性肾功能不全与别嘌醇诱导的严重皮肤不良反应之间具有关联性^[9]。别嘌醇的主要代谢物氧嘌呤醇的肾脏清除率与肾小球滤过率直接相关，氧嘌呤醇的半衰期长，导致氧嘌呤醇在患者血清中不断累积，皮肤不良反应风险增加^[9]。非布司他的代谢途径与别嘌醇不同，主要经过肝脏代谢，其代谢物部分经肾脏从尿液中排泄^[10]。服用非布司他治疗的慢性肾病患者可能因血中非布司他代谢产物蓄积导致药疹发生的风险增加^[11]。

本例患者存在慢性肾病和HLA-B*5801等位基因阳性2项发生药疹的危险因素，提示临床对该类患者使用非布司他治疗时应谨慎，并应密切监测皮肤过敏反应的发生。