患者男，69岁，被诊断为抑郁症4年，发热2 d、意识障碍1 d，于2022年3月9日收入我院神经内科。患者4年前在外院被诊断为抑郁症，给予安非他酮（75 mg口服、2次/d）和米氮平（15 mg口服、1次/每晚）治疗。近1个月以来，抑郁症状控制不佳，表现为情绪低落并出现肢体疼痛的躯体化症状。15 d前将抗抑郁治疗方案调整为度洛西汀（60 mg晨服）和米氮平（15 mg口服、1次/每晚）。3 d前患者无明显诱因出现发热，体温最高41.0 ℃，伴畏寒、寒战，曾摔倒在地，1 d前出现意识不清，为进一步诊治收入我院。患者既往有高血压病史8年，口服硝苯地平控释片（30 mg晨服），平素血压121/76 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），无烟酒嗜好，无食物、药物过敏史。

入院体检：体温40.5 ℃，脉搏116次/min，呼吸23次/min，血压117/66 mmHg。急性病容，神志不清，查体不合作。双侧瞳孔等大等圆，双眼右下凝视，对光反射灵敏，双侧额纹对称，鼻唇沟对称。双肺呼吸音清，心前区无隆起，心尖搏动未见增强及弥散，无震颤及心包摩擦感，心率133次/min，律齐，腹部平坦柔软，对称，无压痛及反跳痛，未触及异常包块。肝、脾肋下未触及、质软、无压痛，Murphy征阴性，肝、肾区无叩击痛，无移动性浊音，肠鸣音正常。肢体可见不自主抖动，肌力和肌张力检查不配合，病理反射未引出，脑膜刺激征检查不配合。入院当日实验室检查：白细胞计数7.8×10⁹/L，中性粒细胞计数6.1×10⁹/L，降钙素原0.19 μg/L （参考值：<0.05 μg/L）；血钠150 mmol/L，乳酸3.10 mmol/L。胸部与头部CT检查无异常。初步诊断：发热原因待查（感染可能性大），意识障碍原因待查，高血压病，抑郁症。患者入院后持续高热，体温40.0 ℃以上，给予静脉补液，头孢哌酮钠舒巴坦钠3 g静脉滴注、1次/12 h。当日23：25，患者心率180次/min，心电监护示快速型心房颤动（房颤），给予胺碘酮静脉泵入，患者心率逐渐下降至150次/min，继续静脉泵入胺碘酮纠正房颤。入院第2天实验室检查回报：丙氨酸转氨酶（alanine aminotransferase，ALT）34 U/L，天冬氨酸转氨酶（aspartate aminotransferase，AST）88 U/L，总胆红素（total bilirubin，TBil）33.7 μmol/L，血清肌酐（serum creatinine，Scr）609 μmol/L，肌酸激酶（creatine kinase，CK）7 102 U/L，肌红蛋白（myoglobin，MYO）>3 000 μg/L。因患者高热伴多系统损伤，转入重症监护病房进一步治疗。

入院第3天（3月11日），患者仍呈昏迷状态，肌张力增高，全身肌肉频繁颤动，24 h尿量少于100 ml，体温38.9 ℃，呼吸困难，血氧饱和度0.84，经口气管插管接呼吸机辅助呼吸。患者未再出现房颤，停用胺碘酮。实验室检查示ALT 56 U/L，AST 113 U/L，TBil 33.0 μmol/L，Scr 331 μmol/L，CK 15 517 U/L，MYO>3 000 μg/L，降钙素原0.17 μg/L。血培养结果阴性。腰椎穿刺检查示颅内压200 mmH₂O（1 mmH₂O=0.009 8 kPa），脑脊液无色清亮，细胞总数与白细胞数均为2×10⁶/L，氯136 mmol/L（参考值：123~128 mmol/L），蛋白定量1 159 mg/L（参考值：120~600 mg/L）。头部CT示老年性脑改变，胸部CT示双肺慢性炎症。结合上述检查及患者病史可排除颅内感染和破伤风，考虑存在横纹肌溶解。组织多学科会诊后，考虑度洛西汀导致的神经阻滞剂恶性综合征（neuroleptic malignant syndrome，NMS）可能性大，立即停用度洛西汀和米氮平，给予丙泊酚0.5 g静脉泵入、咪达唑仑50 mg静脉泵入及血液净化治疗。入院第4天（3月12日），患者肌张力、肌肉震颤较前改善，停用丙泊酚；第6天（3月14日），患者体温38.2 ℃，肌张力显著改善，肌肉震颤消失，血氧饱和度0.96，白细胞计数6.5×10⁹/L，中性粒细胞计数4.1×10⁹/L，Scr 218 μmol/L，ALT 88 U/L，AST 474 U/L，CK 15 517 U/L，MYO>3 000 μg/L。停用咪达唑仑，给予异甘草酸镁注射液200 mg静脉滴注、1次/d。此后，患者意识状态逐渐好转，肝肾功能、CK和MYO逐渐下降。给予间断脱呼吸机训练，入院第11天（3月19日）患者成功脱离呼吸机，体温36.8 ℃，停用抗感染药物。入院第13天（3月21日）复查，ALT 49 U/L，AST 53 U/L，MYO 178 μg/L，CK 301 U/L，Scr 127 μmol/L，遂停止血液净化治疗。入院第16天（3月24日），患者神志清楚，呼之可应，可简单回答问题，偶可配合完成指令动作，体温正常，无肢体抽搐和肌肉震颤，肌张力正常；ALT 40 U/L，AST 38 U/L，Scr 116 μmol/L，CK 250 U/L，MYO 148 μg/L。患者病情明显好转，转入普通病房康复治疗。住院24 d后患者出院。建议患者出院3周后重启抗抑郁药物，选择单药、小剂量方案。出院42 d后，随访患者用药方案为米氮平15 mg口服、1次/每晚，NMS未复发。

本例患者有多年抑郁症病史，既往一直服用安非他酮联合米氮平治疗，无明显不良反应。发病前12 d调整治疗方案为度洛西汀联合米氮平，应用度洛西汀12 d后患者出现高热、意识障碍、急性肾损伤、横纹肌溶解的临床表现，结合患者脑脊液、血培养、影像学检查及其既往史，排除感染性疾病、破伤风、热射病等情况，考虑患者为度洛西汀引起的NMS可能性大。停用度洛西汀和米氮平，给予气管插管、血液净化、改善水电解质平衡等支持治疗24 d后，患者体温正常，神志清楚，肝肾功能、CK和MYO等均恢复正常。采用Naranjo因果关系评估量表^[1]评价度洛西汀与恶性综合征的因果关系，评分为7分（很可能有关）。

NMS是一种与使用抗精神病药（神经阻滞剂）相关的危及生命的神经系统急症，死亡率约10%~20%^[2]，发病机制尚未明确。NMS表现为典型的四联征，包括发热、肌强直、精神改变与自主神经功能异常，多伴有肝肾功能异常、横纹肌溶解和电解质紊乱；CK水平>1 000 U/L是NMS的特异性表现，且CK水平升高程度与疾病严重程度和预后相关^[3]。美国精神病协会《精神疾病诊断与统计手册》第5版^[4]提出的NMS诊断标准如下：（1）应用抗精神病药后出现肌强直、高热；（2）意识改变、肌束震颤、肌酶升高、心动过速、血压升高或不稳、白细胞升高、多汗、吞咽困难、大小便失禁。出现上述2项及以上症状者即可诊断。本例患者临床表现包括高热，体温40.0 ℃以上，意识障碍，肌强直、肌肉颤动，心律失常，CK>7 000 U/L，MYO>3 000 μg/L，Scr升高，AST升高，高钠血症等，均符合NMS临床特征表现。

NMS多由第一代抗精神病药引起，如氟奋乃静、氟哌啶醇、氯丙嗪，第二代抗精神病药如利培酮、奥氮平、氯氮平及某些止吐药如异丙嗪、甲氧氯普胺、左舒必利也可引起，但抗抑郁药物引起NMS较少见。检索国内外数据库（截至2022年3月25日），未见相关案例报道。2015年4月日本厚生省和药品与医疗器械管理局公布的信息显示，日本有患者报告了使用度洛西汀导致的NMS，基于专家意见和现有证据，建议在度洛西汀药品说明书不良反应部分增加使用本品有可能出现抗精神病药恶性综合征的提示^[5]。虽然NMS不呈剂量依赖性，但较高的药物剂量、快速增加药量、更换药物及胃肠外给药均为NMS危险因素。本例患者抗抑郁治疗方案由安非他酮联合米氮平调整为度洛西汀联合米氮平，属更换药物后发生了NMS，且患者高龄、初始剂量为60 mg，可能剂量偏大增加了患者的发病风险。

NMS的治疗首先应停用致病药物及其他可能促进NMS发生的精神药物，如5-羟色胺能药、抗胆碱能药、锂剂等。目前其特异性治疗药物的推荐均基于临床经验和病例报告，尚缺少临床试验数据支持，常用药物包括溴隐亭、丹曲林及金刚烷胺，中、重度NMS患有可先用苯二氮类药物（地西泮或劳拉西泮）和丹曲林，后加用溴隐亭或金刚烷胺^[6]。本例患者入院后给予气管插管、镇静、血液净化、纠正电解质紊乱、保肝、调节心律等治疗，高热、肌强直、急性肾损伤等临床症状逐渐改善。重新开始抗精神病药治疗的患者可能复发NMS，但风险未知，在NMS症状消失2周后可考虑再重新开始精神药物治疗，且应选用低效价药物，遵循低剂量起始、缓慢加量的原则。

本例提示，度洛西汀可致抑郁患者发生NMS，在高龄患者更换药物、药物加量期间需密切监护患者精神状态、运动症状、体温及心率等，若出现精神改变、肌强直、高热、心动过速等，应立即停用精神治疗药物并尽快治疗。