1例43岁男性2型糖尿病患者因冠状动脉粥样硬化性心脏病行非体外循环下冠状动脉旁路移植术。术前24 h停用达格列净，术前1 d晚8：00禁食和停用口服药物。手术当日行体外循环前血气分析各项指标及血糖均正常。术后7 h拔除气管插管。手术次日葡萄糖11.2 mmol/L，阴离子间隙13 mmol/L，恢复术前降糖、降压和调脂药物治疗，恢复正常饮食。术后第3天早晨，患者出现呼吸浅快、纳差、尿多、烦躁等症状，血气分析示pH 7.08，动脉血二氧化碳分压（PaCO2）11 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），碱剩余-24.5 mmol/L，实际碳酸氢根3 mmol/L；葡萄糖10.4 mmol/L，钾离子5.3 mmol/L；尿常规示酮体（+++）。经补液、纠正电解质及酸碱平衡和胰岛素治疗，10 h后复查血气分析pH 7.44，PaCO2 32 mmHg，碱剩余-2.5 mmol/L，实际碳酸氢根21.7 mmol/L，阴离子间隙12 mmol/L；葡萄糖6.7 mmol/L；尿常规示酮体（++）。术后第4天患者症状逐渐好转，应用二甲双胍、阿卡波糖和胰岛素注射液进行血糖管理，因考虑患者酮症酸中毒与达格列净相关，停用该药。术后第15天降血糖方案调整为二甲双胍0.85 g口服、2次/d，阿卡波糖50 mg口服、2次/d，格列美脲2 mg口服、2次/d。此后，患者空腹血糖维持在8.2~10.6 mmol/L，餐后血糖维持在8.2~13.1 mmol/L，糖化血红蛋白7.3%，未再出现酮症酸中毒。
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患者男，43岁，因活动后心前区不适7年，加重5 d，于2021年6月1日收入我院心外科。7年前患者出现活动后心前区不适，在当地医院诊断为冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病），给予阿司匹林、辛伐他汀、美托洛尔、硝苯地平等药物治疗后好转，1年后患者自行停药，无心前区不适典型发作。5 d前饮酒后患者再次出现心前区不适、疼痛、大汗，次日到当地医院就诊，行冠状动脉造影示右冠状动脉开口处闭塞，前降支开口处狭窄约90%，回旋支、第一钝缘支开口处狭窄约95%，回旋支中远段狭窄约85%。因不适合经皮冠状动脉介入治疗转我院拟行冠状动脉旁路移植术。患者7年前发现2型糖尿病和高血压病，入院前一直服用二甲双胍、阿卡波糖、格列本脲和硝苯地平，未规律监测血糖和血压。无手术和输血史，无食物和药物过敏史。
入院体检：体温36.5 ℃，脉搏96次/min，呼吸20次/min，血压130/89 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。神志清楚，皮肤、淋巴结检查未见异常，心肺及腹部检查未见异常。实验室检查示空腹血糖10.0 mmol/L，三酰甘油6.11 mmol/L，糖化血红蛋白7.8%，B型钠尿肽1 318 ng/L（参考值：≤125 ng/L），尿糖（+++）。其他检查项目如肝功能、肾功能、甲状腺功能、血常规、凝血功能和血气分析等均在参考值范围。入院诊断：冠心病，不稳定性心绞痛；高血压3级；2型糖尿病。入院后给予二甲双胍缓释片0.5 g口服、2次/d，阿卡波糖50 mg口服、3次/d，达格列净10 mg口服、1次/d，琥珀酸美托洛尔缓释片47.5 mg口服、1次/d，厄贝沙坦0.15 g口服、1次/d，阿托伐他汀钙20 mg口服、1次/d。拟于6月7日行冠状动脉旁路移植术。术前24 h停用达格列净，前1 d晚8：00开始禁食和停用口服药物。手术当日行体外循环前血气分析示各项指标及血糖均正常，随后行非体外循环冠状动脉旁路移植术。手术过程顺利，术后转入心脏外科重症监护室，患者恢复顺利，7 h后拔除气管插管，呼吸、循环功能逐渐恢复，给予胰岛素控制血糖。次日检测葡萄糖11.2 mmol/L，阴离子间隙13 mmol/L，转至普通病房，重新恢复术前降糖、降压和调脂药物治疗，剂量同前，且恢复正常饮食。术后第3天晨起，患者出现呼吸浅快、纳差、尿多、烦躁等症状，血气分析示pH 7.08，动脉血二氧化碳分压（arterial partial pressure of carbon dioxide，PaCO2）11 mmHg，碱剩余-24.5 mmol/L，实际碳酸氢根3 mmol/L；葡萄糖10.4 mmol/L，钾离子5.3 mmol/L；尿常规示酮体（+++）。诊断为代谢性酸中毒合并呼吸性碱中毒。患者经补液及纠正电解质紊乱等治疗后动脉血气仍无明显好转，当日（6月10日）再次转入心脏外科重症监护室。复查血气分析：pH 7.14，PaCO2 11.0 mmHg，碱剩余-22.8 mmol/L，实际碳酸氢根4 mmol/L，阴离子间隙28 mmol/L；葡萄糖10.6 mmol/L，余项均正常；尿酮体（+）。诊断为糖尿病酮症酸中毒。先后给予5%碳酸氢钠注射液250 ml静脉滴注，普通胰岛素注射液6 U入5%葡萄糖注射液500 ml静脉滴注，普通胰岛素注射液100 U入0.9%氯化钠注射液50 ml静脉泵入。10 h后复查血气分析示pH 7.44，PaCO2 32 mmHg，碱剩余-2.5 mmol/L，实际碳酸氢根21.7 mmol/L，阴离子间隙12 mmol/L；葡萄糖6.7 mmol/L；尿常规示酮体（++）。此后，患者症状逐渐好转，于术后第4天转回普通病房，降血糖方案调整为二甲双胍0.85 g口服、2次/d，阿卡波糖100 mg口服、3次/d，普通胰岛素注射液19 U、每晚1次皮下注射，未再应用达格列净治疗。6月22日请内分泌科医师会诊，降血糖方案调整为二甲双胍0.85 g口服、2次/d，阿卡波糖50 mg口服、2次/d，格列美脲2 mg口服、2次/d。此后，患者空腹血糖维持在8.2~10.6 mmol/L，餐后血糖维持在8.2~13.1 mmol/L，糖化血红蛋白7.3%，未再发生酮症酸中毒。住院37 d出院，出院后嘱患者定期到内分泌科复诊。
达格列净属于钠-葡萄糖协同转运蛋白2（sodium-glucose transporter 2，SGLT-2）抑制剂，通过抑制肾脏近曲小管对葡萄糖的重吸收、增加尿中葡萄糖排泄而降低血糖。糖尿病酮症酸中毒（diabetic ketoacidosis，DKA）属于该类药物已知的严重不良反应，血糖通常<13.9 mmol/L，被称为非高血糖性酮症酸中毒（euglycemic diabetic ketoacidosis，euDKA）[1]。SGLT-2抑制剂相关euDKA的危险因素包括禁食、饮酒、手术或围术期停药<48 h、急性感染、内源性或外源性胰岛素缺乏和女性等[2,3]。本例患者有糖尿病史7年，术前6 d开始在降血糖治疗方案中加用达格列净，术前仅停药24 h，术后次日即恢复达格列净治疗，存在SGLT-2抑制剂相关euDKA的危险因素，有明显酸中毒表现，血pH 7.14，尿常规示酮体阳性，血糖10.6 mmol/L，符合euDKA的诊断，因果关系较明确。
SGLT-2抑制剂在降低血糖的同时，还有抑制胰岛素分泌和促进胰高血糖素分泌的作用，导致患者出现绝对或相对的胰岛素缺乏，葡萄糖利用率降低，脂肪动员加速，脂解作用增强，促进了游离脂肪酸氧化和酮体产生[4]。SGLT-2抑制剂还可降低肾脏对酮体的清除率，增强酮体的再吸收[5]。
服用SGLT-2抑制剂的患者在围手术期有多种发生euDKA的危险因素，如禁食、脱水、手术应激和感染等。手术刺激下，肾上腺素、皮质醇、炎症介质等释放增加，急性胰岛素抵抗导致糖异生、糖原分解和酮体生成。因此，服用SGLT-2抑制剂的患者在围手术期发生euDKA的风险尤其高[5,6]。美国食品药品管理局在2022年3月15日修订了SGLT-2抑制剂说明书，要求患者在手术前3 d停止使用SGLT-2抑制剂[7]。本例患者术前24 h停用达格列净，术后第2天即恢复使用，第3天发生了euDKA，围手术期SGLT-2抑制剂停药时间过短。
本病例促使我院对心脏外科围手术期用药的管理措施进行了改进，对临床工作人员进行了关于SGLT-2抑制剂在糖尿病治疗中的作用机制及调整围手术期血糖控制计划重要性的培训，并对围手术期使用SGLT-2抑制剂患者的管理提出以下建议：（1）术前3 d应停用SGLT-2抑制剂（根据SGLT-2抑制剂平均半衰期11~13 h，最后一次服药时间至手术的时间应不少于55~65 h）[5]；（2）术后在患者恢复正常饮食后再重启SGLT-2抑制剂的治疗；（3）对于正在接受胰岛素联合SGLT-2抑制剂治疗的2型糖尿病患者，在大手术后避免停用或快速减少胰岛素剂量[5]。
所有作者均声明不存在利益冲突
