随着近年来肿瘤诊疗水平的不断提高，癌症患者生存期不断延长。但在癌症治疗中，越来越多的癌症患者发生心血管疾病^［1］。2016年8月，肿瘤心脏病学领域首部纲领性文件《2016 欧洲心脏病学会癌症治疗与心脏毒性立场声明》发布^［1］。该声明对于癌症治疗中心脏毒性的发病机制、临床管理、预防策略及随访流程进行了阐述和推荐，同时提出血清生物标志物是心血管疾病基线风险评估和诊断的重要工具。

随着医学检验技术的提升，疾病的诊疗手段愈加丰富有效，血清生物标志物在筛查诊断、危险分层、治疗预后及随访评估中价值日益凸显。2020年10月，HFA肿瘤心脏病学研究小组与ESC肿瘤心脏病学委员会在欧洲心力衰竭杂志联合提出《血清生物标志物在癌症治疗中心脏毒性监测中的作用立场声明》^［2］。该声明主要讨论2个生物标志物心肌肌钙蛋白（cardiac troponin，cTn）和利钠肽，其在蒽环类药物（anthracyclines，AC）化疗、抗人类表皮生长因子受体2（human epidermalgrowth factor receptor-2， HER2）靶向药物治疗、血管内皮生长因子（vascular endothlial growth factor，VEGF）抑制剂、蛋白酶体抑制剂、免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICI）、放疗治疗中心脏毒性的反应机制、临床应用、筛查及预后。

恶性肿瘤可侵犯心肌及心包组织，多数化学治疗药物在抗肿瘤同时具有心脏毒性，放射治疗也可直接损伤心脏及血管，可发生主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular events，MACE）^［1］。但目前对于心脏毒性并无统一定义，较为常见且被接受的是ESC提出的定义：左心室射血分数（left ventricular ejection fractions，LVEF）<50%，或在基线基础上降幅超过10%。其中，心脏毒性的发生机制也复杂多样：例如AC是一种对实体肿瘤和血液系统肿瘤具有高效作用的抗癌药物，可与其他化疗药物及分子靶向药物联合应用，AC可插入DNA中，与拓扑异构酶Ⅱβ形成复合物，后者通过抑制拓扑异构酶活动，诱发心肌细胞膜脂质过氧化及心肌线粒体DNA损伤、双链裂解，导致永久性心肌细胞损伤及死亡。另外，抗HER2靶向治疗、VEGF抑制剂、蛋白酶体抑制剂、ICI类药物可通过多种不同途径导致心功能障碍，声明对其均有详细介绍。

目前，临床主要通过超声心动图、心肌生物标志物、心脏核共振、核素心脏成像等方法评估肿瘤药物治疗引起的心脏毒性。其中，心肌生物标志物检测凭借其拥有高敏感度和特异度、适用危险分层、价格合理、便于个体化评估、可定量分析、可预测MACE等特点，有助于心脏毒性早期监测、指导保护心肌治疗和预后评估。

1. 利钠肽：利钠肽包括B型利钠肽（B-type natriuretic peptide，BNP）和氨基末端利钠肽原（N-terminal pro B-type natriuretic peptide，NT-proBNP），利钠肽是目前ESC和美国心脏协会/美国心脏病学会指南中对所有疑似心力衰竭患者唯一推荐的生物标志物（ⅠA类）^［3］。其中，BNP是脑啡肽酶作用底物，可反映治疗药物效果、评估心功能水平，而NT-proBNP变异性更小、生物稳定性更强，能反映心力衰竭严重程度，对预后评估更为重要。利钠肽对诊断心力衰竭具有高敏感度和特异度，当患者出现呼吸困难症状时，利钠肽水平越高，表明由心力衰竭引起的可能性越高，所以利钠肽在区分由心力衰竭源性或其他原因导致的呼吸困难时具有高度特异度；利钠肽的高敏感度意味着其水平在正常范围时，可排除心力衰竭。值得注意的是，心力衰竭治疗领域备受关注的新药血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（angiotensin receptor neprilysin inhibitor，ARNI）会使BNP降解减少，而NT-proBNP水平不受药物影响。

2. cTnT：cTnT和cTnI是心脏特有的结构蛋白，对诊断心肌梗死具有高敏感度和特异度，可识别早期心肌损伤，癌症患者cTn释放的主要原因包括：急性冠状动脉综合征、动脉粥样硬化、斑块破裂、血管痉挛、AC化疗、急性肺栓塞、ICI治疗相关心肌炎、心律失常、急性心包炎、Takotsubo综合征、贫血、低血压、高血压危象、脓毒症、颅高压、浸润性心肌病。其中高敏心肌肌钙蛋白（hs-cTn）检测技术的发展可准确定量非常低浓度水平cTn。因其第99百分位值、检测限和最低浓度存在显著差异，在比较hs-cTnI和hs-cTnT微小变化时，应考虑特定的检测公司存在不同标准^{［4, 5, 6, 7, 8］}。

对癌症患者心肌生物标记物的研究，需要关注：选择最佳生物标记物、采样时间、多重标记物联用、复杂数据的分析等，力求从整体上影响心血管和癌症结局。癌症患者进行利钠肽和cTn基线测量尤为重要，其有助于在癌症治疗前明确患者的心血管风险，从而进行危险分层。当癌症合并心血管疾病时，其基线水平可能会升高，可帮助临床医生识别是患者原本就合并心血管疾病还是后续癌症治疗导致的心肌损伤，并且通过生物标志物的动态变化评估心肌损伤的严重性，为后续选择个体化的监测方案提供指导意义。

但癌症治疗过程中，心肌生物标志物水平增高往往令肿瘤医生不知所措，是终止还是继续癌症治疗？该声明指出标志物水平增高并不意味着需要停止癌症治疗，而需要肿瘤医生和心血管医生权衡进一步治疗可能的益处和危害，最后制定生物标志物后续的监测频率、是否进行心脏保护治疗或是否启动进一步的心脏检查^［9］，这无疑是对多学科协作诊疗的探索，推动制定“联合会诊流程”。

对癌症患者来说，进行心肌生物标志物测量的时机饱受争议，目前尚无证据支持最佳的检测时机，临床医生必须进行综合考虑。声明建议在更高级别策略确定之前，在进行预定的癌症治疗周期之前或常规血液检查时进行心肌生物标记物测量，以避免患者额外的医院就诊和穿刺检查。

1. 蒽环类：AC化疗可能会引起不同形式的心脏毒性^［10］，主要包括急性、亚急性或慢性的心脏毒性，也可细分为早发型和迟发型心脏毒性^［11］。迟发型AC毒性的发生取决于AC累积剂量和其他相关因素，并且可能造成不可逆性的心肌损伤。cTn可更好地识别早期AC引起的心肌损伤、预测左心室功能不全^［12］，但随着敏感度的提高，特异度却下降，而利钠肽可更好地监测迟发型心力衰竭。

声明指出，蒽环类药物治疗期间，无论cTn还是利钠肽升高均与LVEF进行性下降有关^［13］。值得注意的是，当LVEF降低后启动心力衰竭治疗，多数患者不能完全恢复；因此，更早期地发现心肌损伤并进行积极治疗至关重要^［14］，声明着重强调LVEF在恶性肿瘤患者心血管疾病风险预测中的价值，同时，最新心力衰竭指南指出LVEF动态变化与心力衰竭患者预后密切相关^［15］，此观点值得我们借鉴。另需指出，对于出现心功能不全的患者，按照心力衰竭指南推荐血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂、血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂和β受体阻滞剂是治疗心力衰竭的基石性药物，醛固酮受体拮抗剂可预防LVEF降低及cTnI、NT-proBNP升高，他汀或可预防AC相关心脏毒性，这可能与他汀的抗氧化、抗炎作用相关。

对使用AC治疗的患者，定期筛查与评估心脏毒性尤为重要^［16］，相比于2016 欧洲肿瘤内科学会专家共识，该声明对于AC治疗患者根据危险分层分类，提出了更加细致的指导建议。声明建议对于低风险患者：在基线、第5治疗周期前和末次化疗后12个月检测BNP/NT-proBNP与cTn。中风险患者：在基线、第5周期前或每个周期前和末次化疗后12个月检测BNP/NT-proBNP与cTn。高风险患者：基线、第2、4、6周期前或每个周期前，末次化疗后3、6、12个月检测BNP/NT-proBNP与cTn。

2. 抗HER2靶向治疗：抗HER2靶向疗法通常与化疗结合，可显著改善HER2+乳腺癌患者的复发率和总体生存率，心功能不全是抗HER2靶向治疗最常见的心脏毒性。基于现有证据，声明推荐所有癌症患者行cTn基线测量，其是心脏毒性最强的独立预测因子，同时可预测MACE的发生。抗HER2靶向治疗前未行AC治疗的患者，均检测基线水平BNP/NT-proBNP。在新辅助或曲妥珠单抗辅助的早期浸润性HER2+乳腺癌患者中，推荐HER2靶向治疗后行BNP/NT-proBNP与cTn检测，而对于长期HER2靶向治疗的转移性HER2+乳腺癌或胃癌患者来说，除非存在临床症状，否则暂不必行BNP/NT-proBNP与cTn检查。

3. 抗VEGF治疗：靶向抗VEGF的疗法基于3种方式：（1）阻断VEGF配体与受体结合的配体结合剂；（2）阻断通过VEGF受体（VEGFR）发出信号的抗体；（3）酪氨酸激酶抑制剂，可阻断VEGFR1、VEGFR2和VEGFR3的激酶活性^［17］。靶向抗VEGF的治疗与心血管疾病密切相关，主要表现在高血压、左心室功能不全。基于现有临床研究，目前没有证据支持在接受抗VEGF治疗的癌症患者中常规检测cTn，利钠肽的升高可能先于LVEF的降低^［18］，作为一种筛查工具，利钠肽比cTn更为实用，该声明建议对于低风险患者：在基线、治疗期间每3个月检测BNP/NT-proBNP；中、高风险患者：在基线、开始治疗后2~4周，治疗期间每3个月检测BNP/NT-proBNP。

4. 蛋白酶体抑制剂：蛋白酶体系统抑制剂可导致心功能不全的发生^［19］。蛋白酶体系统在细胞突变、损伤或靶蛋白降解中发挥重要作用，在接受蛋白酶体抑制剂的骨髓瘤患者中，大多数MACE发生在治疗的前3个月内^［20］。常见利钠肽水平升高，其可预测MACE发生，而cTn升高相对少见。另需指出，指南建议接受蛋白酶体抑制剂患者在基线和最初的几个化疗周期行利钠肽测定。

5. ICI：临床实践发现，ICI作为目前抗肿瘤治疗中最具前景的方法之一也可能诱发心脏毒性。ICI通过免疫检查点或抗体，从而激活人体免疫系统。虽然ICI在各种癌症中显示出诸多临床益处，但是其可导致免疫相关的MACE事件发生^［21］，ICI治疗相关亚临床心肌炎可能出现cTn升高，cTn高浓度水平提示患者需进一步心脏检查，该类患者常预后不良^［22］。同时，ICI治疗常伴随肌炎，疑似患者应常规筛查肌酸激酶，ICI治疗相关性心肌炎症状通常较早发生^［22］。癌症免疫治疗学会旗下期刊《癌症免疫治疗杂志》发布的《免疫检查点抑制剂相关毒性管理共识建议》推荐对所有癌症患者在开始ICI治疗前进行基线cTn和利钠肽检查^［23］。声明指出，ICI治疗前的所有癌症患者需行临床病史和危险因素评估、需检查心电图、超声心电图、cTn和BNP/NT-proBNP，如果出现新发心血管症状，请转诊至心血管内科^［24］。

6. 嵌合抗原受体T细胞疗法：是一种新型疗法，适用于复发或难治性血液系统恶性肿瘤，如白血病和淋巴瘤^［25］。心血管系统损害主要包括低血压、心肌收缩功能降低、QTc延长及心律失常，在这些患者中可检测到cTn和利钠肽水平的升高。

7. 放疗：放疗会影响心脏的结构和功能，例如在广泛转移的癌症患者中^［26］，心肌损伤程度与放射剂量、范围、放射治疗技术息息相关。在放疗后早期可见cTn水平升高，晚期可见利钠肽水平升高，可提示癌症患者发生心功能不全。在声明的多个章节提及cTn水平与早期心肌损伤相关，利钠肽水平与晚期预后相关，其实质是提醒临床医生及时发现心脏毒性，反复强调个体化治疗策略，为患者制定符合循证医学的治疗策略，以期达到最佳的治疗效果。

编写专家通过对癌症患者心肌生物标志物进行研究，为未来肿瘤心脏病学研究指明探索方向。检验科医生应与临床医生合作服务于患者诊疗，例如主动、直接向临床医生提供结果解读和治疗建议。在癌症治疗过程中通过对cTn和利钠肽测定，筛查癌症治疗导致心脏毒性的患者，并及时制定心脏保护治疗策略。同时，生物标志物的新功能正在不断发掘，诸如超敏C-反应蛋白（high-sensitivity C-reactive protein，hs-CRP）、可溶性生长刺激基因表达蛋白2（soluble growth stimulating express gene 2，sST2）、白细胞介素-6 （interleukin-6，IL-6）与炎症，重组人半乳糖凝集素3 （galectin-3）与细胞增殖，生长分化因子-15（growth differentiation factor 15，GDF-15）、cTnT与细胞凋亡，NT-proBNP与神经内分泌异常激活，血清血管内皮生长因子受体-1、胎盘生长因子与血管新生等过程在心血管疾病和肿瘤的发生发展中常不可或缺^［27］，近年来，sST2作为一种新型心力衰竭标志物广受关注，多项研究表明无论在急性和慢性心力衰竭患者中sST2水平与心力衰竭的严重程度、LVEF和NT-proBNP等相关，且sST2是独立预测心力衰竭患者中短期死亡的强指标^［28］。此外，多重标志物联用有助于心肌毒性筛查，以及包括人工智能在内的复杂数据分析，可能会计算出具有心肌毒性癌症疗法的特异性的多种生物标志物的预测模型^［29］。

心肌生物标志物如cTn和利钠肽是用于基线风险评估和判断心肌损伤最有前景的生物学标志物，在癌症治疗中，可预测LVEF变化和不同心脏毒性心力衰竭癌症患者的预后，但各界同道仍需进一步研究以建立临床生物标志物采样时间标准、治疗决策证据，从而使更多癌症患者从中受益。