新型冠状病毒肺炎（COVID-19）患者常见症状主要有发热、乏力、咳嗽和呼吸困难等呼吸道症状^［1］，在一些重症病例中，感染会导致肺炎、严重急性呼吸窘迫综合征、急性肾损伤甚至死亡等^{［2, 3］}。除此之外，在213例患者中，19.2%的患者在入院前没有症状，因此，COVID-19还可出现无症状感染者^{［4, 5］}。从无症状感染到急性呼吸衰竭和死亡，COVID-19患者的临床表现差异很大。临床研究发现，被2019新型冠状病毒（2019 novel coronavirus，2019-nCoV）感染的患者体内出现淋巴细胞计数减少以及大量的细胞因子累积的现象^{［6, 7, 8］}。也有越来越多的研究表明，淋巴细胞亚群的减少和细胞因子水平的升高与病情恶化有关，患者体内的淋巴细胞亚群以及细胞因子随着病情发展呈现动态变化。与轻症患者相比，重症患者的淋巴细胞数更少，中性粒细胞与淋巴细胞比例更高，炎性因子水平也更高^{［8, 9］}。因此，由淋巴细胞亚群及炎症细胞因子造成的免疫系统紊乱或许是导致COVID-19症状加重的重要因素之一^{［10, 11, 12］}。

本文综述分析COVID-19患者疾病进展过程中的免疫动态反应，总结新型冠状病毒患者的免疫反应特点，提示临床医生可以从控制COVID-19的免疫反应对疾病进行有效的预防和治疗。

淋巴细胞是机体免疫应答功能的重要细胞成分，是控制病毒感染的关键细胞，而淋巴细胞减少正是2019-nCoV患者的常见特征，且在重症患者中的降低水平更严重^［13］。随着疾病的加重，淋巴细胞数也随之下降，在一定程度上反映淋巴细胞数与COVID-19患者的生存状态呈一定正相关。在重症加强护理病房（intensive care unit，ICU）中，COVID-19患者的总T细胞、CD4+T细胞和CD8+T细胞的数量显著减少，CD4+/CD8+比值严重失衡^［14］。而非ICU患者的总T细胞、CD4+T细胞和CD8+T细胞亚群在恢复，并逐渐增加^［15］。CD4+T淋巴细胞、CD8+T淋巴细胞计数持续偏低与病情恶化明显相关，提示预后不良^［16］。

李泉等^［17］和屈满英等^［18］的研究中，85.71%的COVID-19患者表现为淋巴细胞减少，其中95.24%存在NK细胞减少，在重症及危重症患者中尤为明显。无独有偶，Meng等^［19］的研究同样发现，仅有27.6%的无症状患者存在淋巴细胞减少的现象。目前有研究认为无症状感染患者很可能是因为其本身免疫功能强，保护机体器官不受损伤，所以没有表现出一些如发热、咳嗽、咽痛等临床症状^［20］。这一点辅助证明了疾病的进程与免疫系统紊乱程度具有一定相关性。

在另一组与健康对照组相比的实验中显示，COVID-19患者在早期恢复阶段（early recovery stage，ERS）和晚期恢复阶段（late recovery stage，LRS）的T细胞和NK细胞的比例更低；而与ERS患者相比，LRS患者的B细胞、T细胞和NK细胞反而变多，出现逐步恢复迹象^［21］。从感染病毒致病到恢复期和康复期，COVID-19患者外周血中B细胞、T细胞和NK细胞数量出现类似山谷式的动态变化过程。

另外，在李泉等^［22］、邓斯予等^［23］的最新研究中发现复阳患者体内存在20%左右的变异淋巴细胞，可能为CD8+ T细胞分化的杀伤性T淋巴细胞，且出院患者核酸转阴时间与变异淋巴细胞出现的时间和数量有关，提示淋巴细胞亚群数量变化与病毒作用机制之间存在相关性。

目前猜测有以下3种可能存在的机制，且这3种机制并非完全独立存在、互不干扰。第一，2019-nCoV感染人体后与血管紧张素转化酶2结合，直接破坏淋巴细胞，导致淋巴细胞数减少^［24］。第二，一些淋巴细胞亚群表面的衰竭标志物在病毒诱导下发生上调，如CD8+ T淋巴细胞和NK细胞表面的抑制性受体PD-1水平的升高，不仅减弱淋巴细胞对抗病毒的能力且高表达的抑制受体又使淋巴细胞大量死亡^{［25, 26］}。第三，重症患者体内发生严重炎症反应，机体释放大量细胞因子，其中包括一些如白细胞介素-4（interleukin-4，IL-4）、IL-10等抑制骨髓造血^{［15，27］}，导致淋巴细胞生成及增殖障碍，诱导淋巴细胞凋亡的炎性因子释放。

细胞因子风暴是指机体感染微生物后，免疫系统被过度激活，从而引起体液中多种细胞因子迅速又大量产生的现象，是引起急性呼吸窘迫综合征和多脏器衰竭的重要原因^［28］。

在以往严重急性呼吸窘迫综合征和中东呼吸综合征的危重症病例中，细胞因子风暴也是最终导致患者死亡的重要原因^{［29, 30］}。适度的免疫反应能控制病毒的复制、抵抗病毒的侵袭、调控炎症反应，而过度的免疫反应只会适得其反。例如一些老年患者由于有基础疾病、免疫力差等原因，致使2019-nCoV感染后导致过度炎症反应，使得大量免疫细胞和细胞因子一起涌入肺部，出现瀑布样级联反应，造成细胞因子风暴^［31］。这也能进一步解释为什么2019-nCoV感染后导致预后不良的大多都是老年患者。

与非ICU患者相比，COVID-19中ICU患者血浆炎症相关细胞因子的浓度水平更高，包括IL-2、IL-7、IL-10和粒细胞集落刺激因子、γ干扰素诱导蛋白-10、单核细胞趋化蛋白-1、巨噬细胞炎性蛋白-1α和肿瘤坏死因子-α等炎性因子^{［8，25，32］}。这种过度的炎症状态会使得机体内巨噬细胞活化，进一步分泌更多的炎性细胞因子和趋化因子，甚至在γ干扰素等关键因子的作用下引发巨噬细胞活化综合征^［33］。另外，巨噬细胞活化时还会分泌大量外周血细胞生长分化因子-15，生长分化因子上调表达铁转出蛋白，使细胞内铁转出，造成高铁蛋白血症^［34］。除了巨噬细胞活化综合征的病理生理改变最终都会促成细胞因子风暴外，铁蛋白异常升高一定程度上也促进了细胞因子风暴的产生^［35］。

重症COVID-19的结局与炎症细胞因子和趋化因子水平的升高有关^［36］。重症COVID-19患者除了血浆中促炎症细胞因子水平显著升高外，这些因子中的大多数还会在呼吸功能到达最低点后达到峰值^［37］，同样支持了COVID-19病情严重程度与细胞因子风暴密切相关的观点。因此，深度解析2019-nCoV感染后宿主异常免疫反应的机制尤为重要。

在2019-nCoV感染后，B细胞分泌大量IL-6，此时CD4+T细胞也被迅速激活，成为辅助性T细胞1型（T-helper cell type-1，Th1），并产生粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子等诱导IL-6受体生成的炎症性单核细胞增殖激活，这些单核细胞随即产生大量炎症介质，进一步加速炎症，从而导致炎症细胞因子风暴^{［10, 11，21］}。

同时发现，2019-nCoV感染患者体内CD4+ T细胞亚群还会分化为Th2，大量分泌抗炎性因子如IL-4和IL-10等^［38］。辅助性T细胞的激活是特异性免疫反应的关键环节。Th1细胞和Th2细胞分泌细胞因子，促进自身的增殖并抑制对方的增殖，因此在正常情况下机体中的Th1细胞和Th2细胞处于相对平衡的状态^［39］。在COVID-19重症患者体内的Th1/Th2平衡可能被打破，造成偏向一方（Th1优势或Th2优势）的细胞因子过度释放，损伤靶器官。

因此推测，2019-nCoV感染入血后，被吞噬细胞吞噬，抗原呈递给T细胞，激活了适应性免疫应答。在2019-nCoV感染免疫反应初期，形成免疫复合物，活化血液中T淋巴细胞，随后CD4+ T细胞分化为Th1型炎性细胞因子，产生正反馈作用，抑制病毒。在2019-nCoV感染免疫反应后期，一方面炎性因子增加糖酵解作用释放乳酸，促进CD4+ T细胞向Th1的转化以分泌更多炎性因子以及损伤CD8+ T细胞的胞溶能力；另一方面细胞因子如IL-10抑制T细胞增殖、肿瘤坏死因子-α调节T细胞凋亡等作用导致炎性因子逐渐累积反而减少了淋巴细胞、T细胞的数量，抑制了淋巴细胞的功能，产生负反馈作用^{［15，27，40, 41, 42］}。这两方面造成免疫反应后期淋巴细胞亚群功能减退，细胞因子过度释放，最终导致细胞因子风暴。

免疫反应在病毒感染中至关重要，淋巴细胞亚群的变化、细胞因子的产生很大程度上决定了病原体的清除、机体稳态的恢复和记忆细胞的增殖分化。NK细胞与T细胞亚群减少的程度、CD4+/CD8+比值的变化、细胞因子的表达水平在COVID-19不同临床分型患者身上具有明显的差异，这些差异可以作为监测COVID-19患者病情进展的重要依据，其中几种关键的细胞因子如IL-6、肿瘤坏死因子-α等或许有成为临床用药靶标的潜能。控制宿主机体炎性反应或许对于靶向作用病毒感染至关重要，而抑制病毒感染并调节功能异常免疫反应的策略或许能够发挥协同作用来阻断疾病进展。COVID-19患者免疫反应仍然需要更多研究者深入探索，从而明确病毒与宿主之间的相互作用机制，为临床患者病情的分级、治疗药物靶标的发现提供新的切入点。