2017年10月整形外科医院收治1例Crouzon综合征合并多颅缝早闭的女性患儿，年龄3岁5个月，应用颅内外联合入路额眶前移、颅缝早闭松解颅腔扩大术治疗患儿斜头及舟状头畸形，对患儿家系进行调查并行DNA测序检测突变情况。手术效果满意。该疾病为5代遗传，基因组测序结果表明，患儿成纤维细胞生长因子受体2基因外显子发生突变，过度激活下游信号引起颅缝早闭。
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患儿女，3岁5个月，于2017年10月入院。自出生时即被发现头型异常，随着生长发育患儿额部向右偏斜加重，伴枕部凸出、颅顶凹陷，不伴呼吸睡眠暂停，无溢泪等眼部症状，智力及体格发育正常，未发现四肢异常等。2岁时因头颅畸形诊断为Crouzon综合征、脑积水、颅缝早闭，外院行侧脑室腹腔分流术、颅骨塑形术(具体不详)，术后定期复查，脑室腹腔分流管通畅，引流效果好，但头颅畸形随年龄增长而愈发严重，同时继发伴有肌性斜颈。患儿母亲孕2产1，非近亲结婚。体格检查：身高96 cm，体重18 kg，额部前斜头畸形，右侧额部高，枕部后凸，颅顶凹陷，呈舟状头畸形，头围53.5 cm，中面部中度凹陷。双眼内眦间距35 mm，双眼球突出，上颌骨发育不良，下颌前突，颈部右侧偏斜。影像学检查提示脑回压迹明显，存在颅内压增高，为冠状缝、矢状缝及人字缝的多颅缝早闭的影像学表现(图1)。眼科检查及脊柱影像学检查未见异常。经多学科会诊，于全麻下行颅内外联合入路额眶前移、冠状缝、矢状缝松解颅腔扩大术，取两侧耳轮脚上正中冠状位切口，于帽状腱膜下分离头皮瓣向下至眶上缘，充分暴露术区，仔细分离硬脑膜及颅骨，按术前设计线分块截取游离颅骨瓣，并去除横行额骨条约2 cm，保留颅骨正中宽约2 cm骨条以保护矢状窦，上述过程中注意保护脑室引流管及硬脑膜的完整。按设计方案将游离颅骨瓣用钛钉钛板行拼接及固定，最后仔细缝合帽状腱膜及皮肤切口(图2，图3)。
征得患者家庭成员的知情同意后，将收集的资料用于本研究中。本研究符合医学伦理学标准并得到中国医学科学院整形外科医院医学伦理委员会的批准(2018-52)。采集患儿、父母及外祖母外周静脉血约5 ml，置于乙二胺四乙酸抗凝管中，混匀后置于－80 ℃冰箱冻存备用。对血液样本中成纤维细胞生长因子受体-2(fibroblast growth factor receptor 2，FGFR2)基因经高通量测序，采用Sureselect平台(Agilent, USA)捕获全外显子脱氧核糖核酸(deoxyribonucleic acid, DNA)序列，以High Sequence X测序仪(Illumina, California, USA)进行测序，测序结果与GRCh37 (hg19)数据库(http：//hgdownload.cse.ucsc.edu/goldenPath/hg19/bigZips/chromFa.tar.gz)作对照，并进行生物学信息分析(以上基因组测序均由北京诺禾致源科技股份有限公司完成)。
手术治疗效果满意(图4)，术后10 d顺利出院，期间未出现硬脑膜漏、颅内感染、颅压升高等并发症。术后每3个月随访1次，术后9个月，患儿恢复情况满意，复查CT未见颅腔过早闭合。
患儿外高祖母、曾外祖父、外祖母、外舅公、母亲均为Crouzon综合征患者，有明显的家族遗传史(图5)。结果发现患儿FGFR2基因2号、3号外显子存在错义突变(杂合)，该变异引起互补脱氧核糖核酸(complementary deoxyribonucleic acid, cDNA)在314位由腺嘌呤突变为胸腺嘧啶(c.A314G)，导致该位点所编码的氨基酸在105位由酪氨酸变为半胱氨酸(p.Y105C)。患者母亲及外祖母均发现此突变，符合常染色体显性遗传规律。
Crouzon综合征是一种常染色体显性遗传疾病，临床表现主要以颅缝早闭、面中部凹陷为主。研究发现Crouzon综合征患者中FGFR2基因发生突变，影响颅面骨发育[1]。临床表现各异，重者可影响患者生命[2,3]。治疗仍以手术为主[4,5,6]，常需2～3次分期手术，风险较大。颅缝早闭发生的顺序及范围决定了疾病的严重程度[7]。Crouzon综合征患儿可表现为不同类型的头颅畸形，如斜头、舟状头、短头等[8]。斜头及短头畸形通过额眶前移以及颅骨瓣重塑[9]进行矫正。而舟状头畸形根据患儿年龄大小可选择David法或Rougerie法纠正。然而上述手术方式复发率高，术后并发症严重[10]。由此出现多种改良的手术方式解决上述弊端，如部分颅骨切除、颅骨瓣牵引、佩戴塑形帽等[6,11]，这些方法虽然并未减少复发率，但极大地降低了术后并发症的发生率。另外Jeffrey等[12]提出整块颅骨瓣移植术以解决传统术式术后颅腔形态不佳的问题。2009年，White等[13]发明了后颅凹牵引的方法治疗颅缝早闭，经实践及长期随访证明，这种方法能有效地扩大术后颅腔的容积，并为软组织提供了缓慢扩张的机会，降低围术期并发症的发生率、颅骨感染的风险和术后复发率[14,15,16]。
在治疗时机选择上，支持早期手术治疗(出生后1年，甚者治疗窗位于6～9个月)的学者，以及支持等待骨骼成形稳定后再行手术的学者均无足够的证据证明自己的观点[17,18,19]。但是，学者们基本形成一个共同的观点，当形成严重的畸形或有颅内高压影响患儿脑部发育时，应当及时行手术治疗。患儿一旦同时伴有脑积水及颅缝早闭而出现颅压增高的情况，治疗影响患儿脑部功能发育的症状尤为重要。Faulhauer和Schmitz[20]观察了400例脑室分流过度后出现头颅畸形的患者，其中颅缝早闭的发病率约6%，均于幼儿首次分流术后2～3年内发生。由此可见，分流过度可能会加快患儿颅缝早闭的发生。这给我们提出挑战，如何平衡地掌握脑室分流术及颅腔扩大重塑术两者的手术时机及顺序尤为重要。然而，对于该疾病的手术时机及顺序目前仍为经验医学，需要更多的临床及实验证据来证明孰先孰后并进行分类，以便于把握最佳的手术方式及时机。本例患儿就诊年龄为3岁5个月，曾于1年前置入脑室-腹腔引流管，虽然引流通畅，但检查提示仍存在颅内高压，且颅骨畸形严重，需及时扩大并重塑颅腔，我们采用额眶带前移＋额骨瓣重塑＋矢状缝松解顶骨扩大术，并横行于额骨去除适量骨条，以免因骨缝组织增殖分化过快而导致颅缝早闭复发，影响患儿脑部发育。
面中部凹陷及突眼是Crouzon综合征标志性的面骨畸形，是由于蝶骨发育不良及上颌骨发育异常造成[21]。传统的治疗方法为LeFortⅢ型截骨手术[22]，患儿手术年龄一般控制在5～8岁，但是患儿一旦出现睡眠呼吸障碍，手术年龄应适当提前。然而，传统的LeFortⅢ手术具有手术时间长、复发率高等缺点，因此，有学者将牵引成骨技术与LeFortⅢ型截骨手术结合起来，并进行长达5～10年的随访[23,24,25]。结果发现，患者颅面骨术后1年基本处于稳定状态，但随着年龄的增长面中部及下颌骨发育速度不同步，5～10年后患者会再次出现反颌畸形，需要行二次手术纠正。另外，患者若同时存在颅骨畸形及面中部凹陷，Monobloc法能同期解决该问题，但术后并发症多，甚至有患儿死亡的报道，同时其远期的效果也有待于进一步评估，因此并未成为流行的手术方式。本例患儿由于反颌畸形较轻，且年龄较小，不存在睡眠呼吸障碍，在不影响患儿心理发育及生理功能的前提下，可评估手术利弊以后，适当缩窄手术适应证。
FGFRs基因(除FGFR5以外)编码的酪氨酸激酶受体，即由第8～10号外显子所编码的区域，为Crouzon综合征基因突变的高发区域，约占95%[28,30,31,32,33]。该受体包括细胞外配体结合区、细胞膜区和细胞内酪氨酸蛋白域，细胞外配体结合区又由IgⅠ、IgⅡ、IgⅢ 3个免疫球蛋白域组成，FGFRs结合配体的特异性取决于IgⅢ[26,27]。FGFR2广泛表达于分化的成骨细胞及骨前体细胞中，突变基因编码的受体与配体结合后使RAS活化，通过细胞外调节蛋白激酶1/2 (ERK1/2)[27]激活下游丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)等信号通路，引起骨前体细胞过早分化，造成颅缝早闭等一系列综合征性颅面部畸形。最近的研究表明，ERF(编码位于ERK1/2上的抑制ETS转录因子)水平的降低，会导致人类和小鼠多颅缝早闭等复杂畸形[29]。我们通过对本例血液样本测序后发现FGFR2基因2号、3号外显子存在错义突变(杂合)，2号外显子突变国内外鲜见报道，该基因位点的检出丰富了该疾病的基因表达类型。
既往对于Crouzon综合征治疗效果的评价集中于手术前后对比，譬如颅腔容积的变化、面中部形态的变化等，但是，心理变化及生活质量的评估也应作为治疗效果的评价指标。2001年Warschausky等[35]对颅面畸形的患儿作出评估，及时有效的治疗与患儿心理发育良好有显著的相关关系。而Eduardo[36]对Apert综合征及Crouzon综合征患儿术后的生活质量做调查发现，对患儿及时实施治疗可减少因容貌畸形对心理发育造成的影响。英国有项研究[37]发现经手术治疗颅缝早闭患者成年后的生活质量比英国正常成年人的生活质量高。另外，根据Da Costa等[38]研究表明，虽然合并颅缝早闭的Crouzon综合征患儿智商比正常儿童略低，但不影响其获得一般的社会劳动能力的形成。本例患儿手术时间为3岁5个月，处于自我意识的发展高峰，应避免外界因外貌产生消极的心理暗示，有必要及时行手术干预，确保其心理的健康发展。
利益声明：本文作者与论文刊登的内容无利益关系。
伦理证明：本研究经中国医学科学院整形外科医院伦理委员会批准(2018-52)。
Disclosure of Conflicts of Interest: The authors have no financial interest to declare in relation to the content of this article.
Ethical Approval: Ethical approval was given by the medical ethics committee of Plastic Surgery Hospital, Chinese Academy of Medical Science (2018-52)．
