肉毒毒素注射引起的不良反应，是药物本身的组成成分引起的与用药目的无关的有害反应，与医生注射方式和注射技术无关。尽管肉毒毒素生产厂家的药品说明书上也有提示，但其所提供的信息不够全面，也未必能引起医生的足够重视。目前文献上多为散发病例。为此作者对过去20年有关肉毒毒素注射引起的过敏反应、肉瘤样肉芽肿、眼睑水肿、流感样症状等相关不良反应的临床表现、发病机制与治疗方法进行综述。
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肉毒毒素注射是医疗美容最常用的治疗手段。其效果确切、创伤小、恢复快，深受医生和求美者欢迎。临床上，注射肉毒毒素引起的不良反应并不多见，且多数比较轻微，偶有严重的不良反应发生。不良反应与并发症不同，并发症是由医生对注射药物的稀释方法、注射剂量、注射部位与层次的把握不够准确导致[1,2]，不良反应则由药物本身的组成成分引起，与医生的注射方式和注射技术无关。尽管肉毒毒素生产厂家的药品说明书上也有提示[3,4]，但其所提供的信息不够全面，文献上偶见零星的个案报道，未必能引起医生的足够重视。鉴于此，本文就注射肉毒毒素引起的不良反应综述如下。
过敏反应(anaphylaxis)是指机体发生严重的、威胁生命的全身性超敏反应(hypersensitivity reaction)。近年世界过敏组织(The World Allergy Organization，WAO)根据过敏反应是否存在免疫反应分为免疫性和非免疫性过敏。前者由IgE、IgG或免疫复合物-补体介导，而后者则是在缺少免疫球蛋白的情况下过敏原直接诱导肥大细胞或嗜碱性细胞，释放含有细胞因子的颗粒[5]。
2005年，Li等[6]报道1例注射肉毒毒素(保妥适)致死的病例。死者生前曾因肩胛部肌肉痉挛性疼痛、项背部僵硬，在斜方肌、肩胛提肌和菱形肌注射保妥适。再次治疗时，注射5 ml 1%利多卡因稀释的保妥适100 U。当注射1 ml时，患者出现一过性的鼻尖感觉异常和口内异味，待100 U全部注射后，患者自觉眩晕、焦虑和右侧肢体无力，继而出现血管迷走神经反应并失去意识、全身抽搐、尿失禁，经心肺复苏和急救无效后死亡。尸检发现患者双肺肺泡出血、水肿，诊断死于过敏性休克，但无法说明是利多卡因过敏还是保妥适过敏。
免疫性过敏反应的直接证据是血清免疫球蛋白高出正常水平。2015年，庄岩等[7]报道1例面部肉毒毒素(保妥适)注射除皱治疗后出现严重全身性皮疹的病例。该患者为首次注射，肉毒毒素溶于2.0 ml生理盐水中，额部、眉间纹、鱼尾纹共注射80 U。注射后40 h，患者肩背部出现米粒大小的红色皮疹，并逐渐蔓延至侧胸腹部，无其他不适。2 d后皮疹明显增多并伴有瘙痒感，逐渐累及躯干和四肢，皮疹融合成片，伴发热、头痛和寒颤。检测血清IgE，结果为超过正常水平的10倍，诊断为Ⅰ型超敏反应。口服抗过敏药物，16 d后皮疹完全消退。2017年，Moon等[8]报道1例再次注射肉毒毒素治疗咬肌肥大发生过敏反应的病例。患者在注射肉毒毒素后5 min出现鼻腔溢液、鼻塞及眼部肿胀等血管性水肿的表现，同时出现四肢水肿、呼吸困难及胸部压榨感等症状，经抗过敏治疗后好转，化验检查显示血清IgE水平升高。然而，因所使用药品来源非正规渠道，不能确定为保妥适所致[9]。
免疫性过敏反应的间接证据是单刺试验(prick testing)和斑贴试验(patch testing)，单刺试验用于检测抗体介导的Ⅰ型超敏反应，斑贴试验用于检测T细胞介导的Ⅳ型超敏反应[7]。Rosenfield等[10]报道1例多次接受肉毒毒素(保妥适)注射除皱的病例，连续4次均出现不同程度的瘙痒症状，且逐渐加重。其单刺试验阴性、斑贴试验阳性，诊断为Ⅳ型超敏反应。Careta等[11]报道1例使用肉毒毒素(衡力)治疗上面部动力性皱纹发生过敏反应的病例。患者在注射20 min后，注射部位出现荨麻疹样斑块，即刻在前臂用衡力和生理盐水做了皮内试验，结果衡力侧出现红色水肿样斑块。给予全身糖皮质激素和抗组胺治疗，6 h后症状缓解，72 h后症状消失，怀疑与衡力所含有的医用明胶引起Ⅰ型超敏反应有关。
当患者明确首次使用肉毒毒素，出现过敏反应表现时，可以考虑为过敏原直接诱导肥大细胞或嗜碱性细胞释放出含有细胞因子的颗粒，导致的非免疫性过敏反应[5]。Mezaki和Sakai[12]在治疗眼肌痉挛时给患者注射肉毒毒素，术后30 h在躯干和四肢出现粟粒样皮疹伴瘙痒，并进一步形成斑丘疹，切取的组织活检显示为空泡状皮炎，血管周边可见淋巴细胞和嗜酸性细胞聚集。抗过敏治疗2周后药疹消失。
钟广文[13]、张浩[14]、赵艳霞[15]、林茂辉和刘传君[16]的报道中，未提及是否有肉毒毒素用药史及免疫学相关检查，但患者均在注射肉毒毒素2~60 min内出现心悸、胸闷、呼吸困难及血压下降的情况，经抗过敏性休克治疗后得到救治。这些报道中所描述的临床表现都符合WAO的诊断标准[5]。此外，Brueggemann等[17]报道2个病例，1例肉毒毒素注射在左侧肱二头肌、拇长屈肌、桡侧伸腕肌和指浅屈肌治疗肌肉痉挛，注射6 h后同侧上臂、肩胛及乳房区出现成片的瘙痒性斑疹；另1例在注射肉毒毒素几分钟内出现面色苍白、尿急等自主神经系统症状，30 min后出现点状皮疹，部分皮疹连成片状，但2例患者的单刺试验和皮内注射试验均为阴性，无法确定是过敏反应还是药物的特异质反应(idiosyncrasy)。
肉瘤样肉芽肿是一种非感染性肉芽肿性疾病，称为类肉状瘤病(sarcoidosis)，病因不详。2006年，Ahbib等[18]报道1例患者注射肉毒毒素(保妥适)导致前额皮肤肉瘤样肉芽肿，该患者在额肌和皱眉肌部位注射保妥适3周后局部出现结节，组织活检显示为肉瘤样肉芽肿。为明确诊断，在患者前臂掌侧皮下注射了肉毒毒素，出现了相同的临床表现，而注射生理盐水的对侧却为阴性。予以口服皮质类固醇和结节内注射醋酸曲安奈德后病损完全消失。2013年，Assmann等[19]报道1例类似的病例，患者6年前注射了英国生产的A型肉毒毒素丽舒妥(Dysport)，肉瘤样肉芽肿病损出现在前额、眉间及眶外注射部位，CT发现双侧肺门淋巴结肿大。予每天口服50 mg泼尼松龙，4周后病损消失。2020年，Balighi等[20]报道1例患者眉间注射肉毒毒素后出现环形斑块，病理显示为肉芽肿，使用曲安奈德局部注射治疗有效。肉毒毒素注射后肉瘤样肉芽肿发病的原因可能是稀释后的肉毒毒素作为异物在皮下诱发了类似于二氧化硅或铍晶体沉积引发的肉瘤状肉芽肿[19]。临床表现为坚实无破溃又无自觉症状的结节。此外，还可侵入黏膜、淋巴结、骨骼及身体内部器官，而称全身性类肉瘤病。从报道的3个病例看，局部糖皮质激素注射治疗有效。
面部注射肉毒毒素后发生眼睑水肿并不多见。Kim等[21]的回顾性临床研究中，1 819例患者5 310次注射，仅有2次(0.04%)出现了眼睑水肿。Brin等[22]的研究显示亚裔人种发生眼睑水肿的比例为3.1%(8/260)，较高加索人种(0.7%, 4/614)更易发生这种并发症。Brin等[22]的报道中眼睑水肿发病时间为注射后的2~106 d，平均5 d，持续时间为7~85 d,平均15 d。Chang等[23]报道的发病时间为3 d，持续时间为2周。可以看出这种并发症起病时间稍晚，但持续时间较长。眼睑水肿在诊断上需与注射肉毒毒素后引起的过敏反应相鉴别，过敏多伴有皮肤瘙痒、皮疹、红肿等，而眼睑水肿缺少类似症状。另外，Chang等[23]报道的病例均为中老年女性，而过敏反应与年龄无关。Chang等[23]的报道中还提示应用糖皮质激素对眼睑水肿无效，而对过敏反应有效。
目前，眼睑水肿的治疗上尚未见到有效药物，所能采取的措施是局部热敷。另外，基于对这种并发症的初步认识，建议患者尽量避免立位，以减轻重力的影响，同时增加瞬目次数，以助水肿早日消退[23,24]。关于眼睑水肿的发病机制，有学者认为眼睑水肿的发病机制为瞬目时肌肉收缩对脉管形成挤压可促进静脉血和淋巴回流，当肉毒毒素作用于眼轮匝肌时，肌肉肌力下降，收缩时挤压静脉和淋巴管的压力减小，静脉血和淋巴回流压力小于重力，回流受阻而造成组织液增加[23]。亚裔人种容易发生这种并发症，是由于其提上睑肌腱膜止于上睑皮肤的纤维过少及与眶隔融合的位置过低，前者会弱化瞬目对上睑静脉的挤压效应，后者本身就是亚裔眼睑较厚的原因，在肌肉动力不足时，它也会压迫局部静脉和淋巴管影响回流。另外，眼睑水肿易发生于中老年女性，可能是中老年女性本身的肌力已有减弱，注射肉毒毒素使眼周肌肉肌力下降明显，从而影响局部静脉和淋巴回流，出现水肿[23]。
所谓流感样症状是指注射肉毒毒素后出现的一组类似流感的症候群，包括至少1个上呼吸道症状和2个全身症状，呼吸道症状包括咳嗽、喷嚏、流涕和咽痛，全身症状包括发热、发冷、寒颤、浑身不适、疲劳、呼吸困难、头痛、乏力、关节酸痛、恶心和呕吐[2]。2006年，Ney等[25]用肉毒毒素(保妥适)治疗慢性背痛，3.33%(2/60)出现轻度流感样症状。2013年Baizabal-Carvallo等[26]随访218例患者，117例患者参与了前瞻性研究，发现注射肉毒毒素后16.2%(19/117)的患者出现流感样症状，41.9%(49/117)的患者出现过至少1种全身症状。流感样症状多在注射后1~10 d内出现，持续时间为1~14 d[27]。可用解热镇痛药缓解症状予以治疗[27]，如患者仍有继续注射的需求，可在下个治疗周期换成其他品牌的肉毒毒素[28]。
注射肉毒毒素后出现流感样症状的机制尚不清楚，有实验表明肉毒毒素关联蛋白(neurotoxin-associated proteins，NAPs)可通过IL-6和红细胞凝集素启动免疫反应[29,30,31]。Baizabal-Carvallo等[26]发现注射肉毒毒素后血液中IP10等细胞因子含量明显增高，且流感样症状的轻重程度与IP10的含量成正相关。以上研究提示注射肉毒毒素后出现流感样症状或与革兰阳性菌外毒素有类似的发热机制。
在我们复习的文献中，尚有注射肉毒毒素治疗咬肌肥大后出现味觉异常(3/11)[32]、眩晕(2/252)[33]等报道，但文献中仅在并发症中提及上述症状，没有描述发病的过程、临床表现及治疗方法，也未分析可能导致这些并发症的原因与机制。Stahli等[34]报道1例经膀胱镜注射肉毒毒素治疗膀胱功能障碍后出现心肌梗死的病例，认为注射肉毒毒素可引起血管反应性改变以及启动凝血反应，进而或可引起冠状动脉栓塞。Coté等[1]也有类似的报道。
在查阅注射肉毒毒素引起不良反应的文献时，个别文献提及注射肉毒毒素后偶有出现周身乏力、复视、视力模糊、眼睑下垂、吞咽困难、发音困难、构音障碍、呼吸困难等症状，为肉毒毒素经注射部位异常扩散入血或注射过量药物所致[35,36,37]。作者认为其不属于药物本身引起的不良反应，故不做赘述。
上述注射肉毒毒素后出现的过敏反应、肉瘤样肉芽肿、眼睑水肿、流感样症状等药源性并发症是合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的有害反应，属药品的不良反应[38]。本文将检索到的个案报道、不良反应的临床经验及个别大样本的回顾性文章进行归纳总结。由于实际发生的病例一定会多于文献中所能看到的病例，因而本文很难涵盖注射肉毒毒素可能引起的不良反应及其发生率。但随着病例数的不断增加，一些小概率事件也会偶有出现。因此，任何一位使用肉毒毒素的医生，除熟练掌握药物的稀释和注射方法，还应在使用之前充分地了解这种药物本身可能带来的风险。只有这样，才能在风险发生之前对患者给予全面的告知、在风险发生之时给予正确的诊断和处理、在风险发生之后给患者合理的解释。
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