注射溶脂近年来成为局部减脂的一项新选择。目前，FDA批准的注射用溶脂药物仅有ATX-101，其主要成分为脱氧胆酸钠、磷脂酰胆碱。然而由于对该制剂的作用机制、疗效和安全性仍缺少了解，溶脂针在临床导致了局部不适、疼痛和肿胀、淤斑和血肿、下颌缘神经损伤、肉芽肿和硬结、毛发脱落等并发症的发生。该文旨在对注射溶脂类药物的起源、作用机制、临床试验、不良反应及其适应证等方面进行综述。
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吸脂术最早是由Jeffrey Klein在1987年应用到临床，并在过去数十年间成为减少局部脂肪堆积的主要美容手段[1]。近年来，微创减脂技术不断发展，射频、高强度聚焦超声、冷冻溶脂法和非热能超声等都成为减少脂肪堆积的方法。注射溶脂作为微创减脂的方法之一，主要采用有效成分为脱氧胆酸钠(sodium deoxycholate，SDC)及磷脂酰胆碱(phosphatidylcholine，PC)的针剂进行脂肪内注射，达到减脂的目的。因其具有恢复时间短和皮下注射便捷的优点，可用于不适用于其他疗法的小块脂肪组织的减脂治疗，国外学者已对此进行了大量探索[2]。
20世纪50年代，由法国医生Michel Pistor首创了用于治疗一般性皮肤疾病的注射塑形疗法，将溶脂的药物进行皮下注射[3]。Maggiori最早报道了塑形药物的配制方法，即将PC溶解在SDC中[4]。此后，多项实验研究报道注射上述药物后会引起脂肪组织的减少[5,6]。这些早期药剂中包括PC溶脂针，商品名为Lipostabil Endovena(德国安内特制药公司)，其成分中的93%为大豆中提取的PC，其他为脱氧胆酸、氢氧化钠、氯化钠、α-生育酚、苯甲醇和乙醇。该药物是一种治疗高脂血症、脂肪栓塞、糖尿病血管病、动脉粥样硬化和其他血脂异常的静脉注射药剂[5,6]。一些研究曾报道该药剂可以用于降低血脂水平[7,8]。
在巴西曾有数千名患者要求注射Lipostabil Endovena来缩减臀腿部脂肪团、背部和下眼睑脂肪垫，但因该药剂缺乏支持其有效性及安全性的临床试验，在2002年12月被巴西食品及药品管理局禁止用于美容治疗[9]。英国药品和保健品监管机构随后对此药物的使用也发出了强烈警告[10]。此后，研究者开展了一系列针对SDC的相关研究，阐明了SDC在脂肪塑形疗法中的治疗效果，最终美国食品及药品监督局(FDA)于2015年批准ATX-101(商品名为Kybella)溶脂药上市，其包含10 mg/ml SDC的制剂，被批准用于"改善成人中度到重度颏下脂肪凸起"，是首个FDA批准用于注射溶脂的药物[11]。
最早是由Bobkova等[7]提出包含PC和SDC的溶液可促进脂肪细胞内贮存的甘油三酯的分解并且激活细胞内的脂肪酶，该理论基于PC对系统性甘油三酯水平的影响和乳化脂肪用于运输的能力，印证了PC是其中活性成分的假设[12]。Rotunda等[13]的后续研究显示，SDC为主要活性成分，起到了生物洗涤剂和中断细胞活性的作用。研究发现，暴露于SDC中的人角化细胞会表现出剂量依赖性的细胞溶解效应[13]。
研究者们提出SDC的洗涤剂作用导致了细胞磷脂双分子层的破坏及细胞溶解。1983年，Lichtenberg等[14]首次描述细胞磷脂双分子层被洗涤剂溶解为混合微粒的现象。离子型洗涤剂如SDC，通过将它们的极性羟基基团介入磷脂双分子层疏水核来破坏细胞膜的完整性。最终，细胞膜相关的蛋白质发生溶解，细胞膜瓦解成磷脂和洗涤剂分子的混合微粒[15]。Rotunda等[13]利用细胞培养、代谢试验和组织学分析实验，通过测试分离的SDC复合物证明了SDC能够引起不同组织类型的细胞溶解和生成物坏死的假说。在体外实验中，大多数细胞与SDC溶液共培养后，15 min内就被破坏[5]。
以上这些实验还发现成熟的脂肪细胞对于洗涤剂诱导的细胞溶解比其他类型的细胞有着更强的抵抗力，引发了有关药剂安全性的疑问，如偶然注射入脂肪区域以外的药剂可能导致其他组织的破坏[5]。然而，随后的研究表明，因SDC对于白蛋白的亲和力以及脂肪细胞膜相比其他组织细胞膜更高的亲和力，SDC会优先破坏脂肪细胞，且脂肪组织周围低浓度的白蛋白和其他蛋白质也可能导致脂肪对这些复合物的易感性。Thuangtong等[16]在鼠尾注射SDC后的组织学检查显示，鼠的肌层、真皮层和表皮层几乎完整保留，而皮下脂肪组织出现显著坏死和纤维化。
2009年，Duncan等[17]利用惰性矿物油作为溶剂，首次分离了单独的PC溶液，发现其并不能导致PC和SDC溶液引发的细胞溶解。2017年Kim等[18]通过对小鼠进行MRI检测发现，相较于对照组，PC和SDC联合注射后的小鼠腹股沟脂肪组织内有更多的巨噬细胞浸润，而提高注射剂量会导致更多巨噬细胞的聚集，但单独注射SDC相比单独注射PC的组织中巨噬细胞浸润的水平更高。
PC在混合溶液中可起到pH缓冲剂的作用，研究者观察到PC与SDC混合溶液注射和SDC单独注射的患者在组织学表现上有着显著差异。Duncan等[17]在SDC单独注射的患者组织切片中发现了SDC导致的分散的脂肪组织纤维化和坏死，与混合溶液所导致的局灶区域的脂肪坏死形成对比[17]。组织学切片显示，单独注射SDC可发生显著且即刻显效的脂肪坏死，而混合溶液在注射后不久仅显示出微小改变；1周后，单独SDC溶液处理的脂肪组织显示出强烈的炎症反应和纤维化，而混合溶液注射区仅显示出组织内小区域的脂肪坏死；注射2周后，单独应用SDC的患者组织学样本表现出大片虫蚀状区域的脂肪坏死，而混合溶液患者的样本中是更有规律的脂肪坏死，表现为炎症、新生血管形成、脂肪细胞溶解以及巨噬细胞浸润；注射1个月后，单独应用SDC患者的皮下组织出现了严重纤维化表现，而混合溶液注射后的组织出现了"分离反应"现象，即小块区域的脂肪坏死被外观正常的脂肪岛分隔开；此外，所有患者治疗部位的网状真皮层深层中，均出现伴有中性粒细胞聚集的无菌性蜂窝织炎[17]。
有研究将放射性标记的SDC进行注射，发现注射后几天内SDC可进入胃肠道循环，其过程类似于内源性胆汁酸的粪便排泄，一些研究人员推测，PC可能在脂肪溶解后协助溶解后的碎片乳化，进入淋巴循环[16,17]。通过放射性标记富含脂质的细胞碎片，将可进一步观察注射后的组织效应和含有PC、SDC 2种成分的不同混合溶液在体内的作用差异。
许多针对PC和SDC的研究应用了类似Lipostabil Endovena的复合配方，对下眼睑脂肪垫、臀股转子区域脂肪团、后背和脂肪瘤内等不同注射位点进行注射[19]。Jegasothy[20]发现，在患者无局部皮肤疾病、系统性疾病、过敏史且未处于妊娠或哺乳期的情况下，SDC溶脂针可有效减少腋下和上背部的冗余脂肪，而节食和锻炼对这些部位的减脂往往无效，冷冻溶脂等微创手段也收效甚微。
ATX-101(美国Kythera公司)作为首个FDA批准的以SDC为基础溶液的溶脂药物，也进行了多项1到3期的临床试验。2014年，Rzany等[21]报道了一项针对363例颏下区域形态不满意患者的多中心研究，所有患者随机接受1~4个ATX-101或安慰剂的治疗环节，结果表明低剂量治疗组中59.2%(71/120)的患者、高剂量治疗组中65.3%(79/121)的患者以及安慰剂治疗组中23.0%(28/122)的患者都有了显著改善。而ATX-101的1期临床试验显示，该药物并不会影响全身脂质水平、C-反应蛋白和IL-6的情况[22]。
2016年，Jones等[23]发表的针对ATX-101的相关研究中，除视觉模拟评分之外，还利用MRI来评估224例患者在注射ATX-101前、后颈阔肌前脂肪垫的变化。作者认为治疗组中46.0%(52/113)的患者有影像学上的改善，而安慰剂组仅有5.4%(6/111)的患者有改善。Dayan等[24]进行的ATX-101临床试验显示，虽然最多可行6次治疗环节，但大多数受试者在2~4次后达到了颏下减脂的目的。
注射溶脂最常见的并发症包括一过性注射点疼痛、肿胀、淤伤、硬结和麻木，它们可以随时间消退[25]。在ATX-101的3期临床试验中，90.8%(109/120)的低剂量治疗组和95.0%(115/121)的高剂量治疗组出现了不良反应，相比之下安慰剂组不良反应率为50.8%(62/122)。疼痛的中位持续时间是1 d，而肿胀则会持续9~10 d，麻木和硬结会持续17~25 d[21]。其1期临床试验中也报道了相似的不良反应，但以上症状均能自行缓解[23]。
在颏下脂肪注射时，4.3%(22/515)注射SDC的患者以及0.4%(2/504)的对照组患者出现了下颌缘神经麻痹，中位持续时间为31 d，其原因主要是由于在神经附近注射了大量SDC所导致[25,28]。总体而言，不良反应的严重程度会在后续的注射环节中降低[22]。而2018年Dayan等[24]发表的ATX-101的3期临床试验结果显示，不管是注射组还是安慰剂组，常见的注射部位不良事件的发生率和严重性都随着治疗环节的推进而降低。
2013年，Park等[29]报道了1例注射Lipostabil Endovena的类似复合物Lipobean(韩国Ami制药公司)患者进行腹部减脂后出现的不良反应。该年轻女性患者注射后出现了脐部结节，尽管在病灶内应用了3次氟羟氢化泼尼松，结节在治疗后6个月仍持续存在，最终通过切除病变组织进行活检的方式移除结节并进行了组织学评估，发现脂肪组织已经被显著的炎性纤维化浸润和真皮层微脓肿所取代。其中，增厚的纤维间隔、脂肪坏死和小囊形成标志着间隔性和小叶性脂膜炎的发生。而长期肉芽肿形成和持续存在的硬结更可能出现在注射药物剂量大于0.2 ml和SDC浓度过高的情况下[30]。
Grady等[31]报道2例男性患者在颏下注射SDC后8周出现了非瘢痕性的胡须脱失，其机制可能是脂肪溶解引起了局部组织的炎症反应，并且后续的分解产物和细胞碎片的清除也会导致毛囊的间接损伤，从而引起局部毛发脱落。另一种可能的原因是SDC的扩散或在表皮和皮下的沉积导致了毛囊球部细胞的直接破坏[31]。
有报道称少数患者注射后出现了一过性的恶心或眩晕，1.6%(4/256)的受试者出现了吞咽困难，中位持续时间为4 d。2例有大豆过敏史的患者在注射PC和SDC混合溶液后出现荨麻疹[25]。文献中也提到有偶发的注射位点皮肤溃疡，可能是由于注射位置过于浅表导致[26,32]。有报道称缺少注射培训的护士注射后造成患者大腿局部皮肤溃疡，该患者的治疗区域曾接受多次抽脂，随后局部溃疡区域经高压氧治疗后恢复[33]。有个案报道患者因注射SDC时药物进入面动脉而引发了下颌皮肤坏死，在应用非剥脱性激光和点阵激光后好转[34]。德国的1个病例报告显示在皮下注射70 ml Lipostabil Endovena之后引发了肝功能不全和肾小管间质性肾炎，需要进行临时血液透析，该患者后来痊愈并未留下后遗症[35]，其原因可能为短期超推荐剂量(40 ml)的溶脂药注射，导致了患者的急性肝肾功能衰竭。
对比混合PC、SDC溶液和单独SDC注射，其不良反应大体相似。当和PC共同给药时，必须增加SDC的浓度，主要因二者在溶液中形成微胶粒，降低了洗涤剂的游离部分[36]。2009年，Rotunda等[36]发表的包括42例患者的单中心研究，结果显示混合PC、SDC溶液和单独SDC相比，在不良反应发生率和治疗效果上没有差异性。然而，在此之前的研究中发现，单纯应用SDC的患者似乎有着更严重的不良反应和更长的缓解期[37]。
提高注射技巧可以预防部分不良反应的发生，如注射溶脂药剂量低于0.2 ml时不良反应更少；注射时需保持适当的进针深度，在大部分位点为9~11 mm，在颈部为6 mm[34,38]。同时，尽量避免局部压迫，因为在注射后水肿的情况下进行压迫会导致局部血供破坏，并引起上覆真皮层和表皮层坏死[34]。而Jegasothy[20]建议，仅在皮下脂肪组织内给药，同时充分了解局部结构的解剖和皮肤厚度，可增加注射溶脂的安全性，同时建议谨慎选择适合的患者并优化注射技术，使疗效最大化。未来还需要进行更多的临床试验来证明该技术的疗效和安全性。
目前为止，唯一被美国FDA批准的皮下SDC注射的适应证是与颏下脂肪堆积相关的中、重度下颌凸起[11]。已注册的FDA批准的临床试验也评估了ATX-101在治疗脂肪瘤上的安全性和有效性，但是并未批准该适应证。临床上尚需要更多的研究来决定PC和SDC混合溶液是否可以应用于治疗身体其他部位的冗余脂肪。
目前，包含有PC和SDC的注射液制剂已在南美广泛应用。制剂中的活性成分为SDC，其溶脂作用是通过脂肪细胞的细胞毒性作用来实现的。然而，一些组织学研究表明当和PC共同给药时，SDC可能更容易产生耐受，并导致更多不影响美观的脂肪坏死和纤维化。ATX-101是首个FDA批准的用于皮下注射的SDC溶液，其他包含PC或SDC的商品还有潜在的应用空间。
注射溶脂有着一些可预测的不良反应，比如注射初期出现的疼痛、肿胀和麻木，少数患者可能出现注射后淤斑或下颌缘神经麻痹。大部分不良反应都可以自发缓解，通过详细询问患者既往过敏史、手术史并由专业医师进行规范操作，可尽量避免其发生。但仍可能出现神经损伤、吞咽困难、肾功能损伤等严重并发症，其机制和预防措施尚待进一步研究。
由组织塑形治疗药剂衍生而来的溶脂剂仍在不断发展。通过β-肾上腺素对脂肪细胞的刺激效应来激活细胞内脂肪酶，导致暂时性脂肪体积减少的药物等仍在开发中[39]。未来仍需要进行更多的临床试验来证实其安全性和有效性等问题。
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