毛发的生长由生长期、静止期和退行期交替循环实现周期性变化，近年大量研究表明，毛发的生长除受其自身因素影响外，还与其局部微环境密切相关^[1]。毛囊周围微环境主要包括：毛囊周围的黑色素细胞、肌肉、神经、脂肪以及其他维持或影响毛发周期循环的细胞和组织^[1,2,3]。在众多的细胞当中，真皮脂肪细胞作为一种同样具有周期性变化的细胞逐步引起研究者的注意。本文综述了真皮脂肪和毛发生长间相互作用的关系。

在人们早期的认识中，白色脂肪仅包括皮下脂肪和内脏脂肪，并无真皮脂肪的确切定义。

早在1934年，人们就发现，小鼠皮肤厚度随着毛囊生长呈现周期性变化^[4]。1953年，人们认识到，毛囊的周期变化影响其周围的脂肪细胞，而小鼠皮肤的厚度也跟随其有周期性变化^[5]。当毛发处于生长期时，毛囊周围的脂肪细胞层处于最厚的阶段，而毛发处于静止期时，毛囊周围的脂肪细胞层则最薄^[6]。随着研究的深入，发现这一层脂肪细胞的变化主要源自于脂肪细胞体积的胀大和脂肪细胞内脂质的聚集^[7]，同时也有脂肪细胞数目的增加^[8]。而这一现象在皮下脂肪及内脏脂肪当中都未观察到。

小鼠的组织学研究显示，小鼠第一波毛发生长大约在胚胎期14.5 d，在胚胎期16 d时可监测到前脂肪细胞形成^[7]，胚胎期18.5 d左右真皮内开始可见成熟脂肪细胞形成，而皮下及内脏未见明显成熟脂肪形成^[7,9]。在小鼠胚胎发育后期，皮下形成肉膜组织，这一肉膜组织将早期监测到的脂肪组织与后期形成的皮下脂肪分开，而真皮内的脂肪细胞在小鼠生长的各个时间点都与皮下脂肪无交集。为了进一步证实该结论，Kamila等^[7]将胚胎期14.0～14.5 d绿色荧光小鼠的皮肤移植到无胸腺小鼠肾包膜内，见真皮脂肪在没有皮下脂肪细胞参与下仍能自行生长，皮肤也能成功实现毛发生长。

关于人的真皮内脂肪细胞与毛发生长规律的研究还有待深入。目前的研究显示，人毛囊周围脂肪细胞的生长与毛发周期也呈现相关性，并且这一相关性并不会受人的年龄变化影响。但在雄激素相关性脱发及皮脂腺痣等疾病的作用下，真皮内的脂肪细胞会减少50%左右^[10]。这说明当人毛发生长出现异常时，其真皮脂肪细胞也会随之出现异常。

早期的研究虽显示出真皮内的脂肪细胞与皮下脂肪和内脏脂肪在发生、功能性质及解剖特性的区别，但并没有人将真皮内的脂肪细胞单独列为一类脂肪细胞，直至2014年，人们才将这类脂肪定义为真皮脂肪，与皮下脂肪、内脏脂肪并列，成为白色脂肪的第三大类^[11,12]。如同之前所提到的，真皮脂肪在胚胎发育过程中与内脏脂肪和皮下脂肪没有明显相关性。但真皮脂肪的分化及成熟过程与白色脂肪相似，均经由脂肪前体细胞、前脂肪细胞到成熟脂肪细胞，这一过程称为脂肪细胞形成。而形成的成熟脂肪细胞经过脂质的累积聚集成为脂滴，并逐渐胀大占据几乎整个脂肪细胞的过程，称为脂肪细胞的胀大^[6]。随着脂肪细胞的形成和胀大过程的进行，脂肪细胞自身的标志物亦呈现变化。其中代表性的标志物包括脂肪前体细胞表达CD34、CD29和细胞表面抗原1^[8,13,14]，前脂肪细胞表达血小板来源生长因子α^[15,16],成熟脂肪细胞特异性表达CCAAT/增强子结合蛋白α、脂肪酸结合蛋白4、过氧化酶体增殖体激活受体γ等^[17]。

随着研究的深入人们发现，真皮脂肪细胞对于毛发的生长不仅具有促进作用，也具有抑制作用。2008年，Plikus等^[18]研究发现，成熟的真皮脂肪细胞表达骨形成蛋白2(bone morphogenetic protein 2, BMP2)mRNA，而BMP2通过抑制Wnt蛋白的活性，抑制毛发生长。

对乙酰辅酶A：二乙酰基甘油乙酰转移酶1(Dgat1)敲除的转基因小鼠(Dgat1^-/-小鼠)的表皮研究发现，Dgat1^-/-小鼠皮脂腺萎缩，在发育过后失去毛发生长的能力。而在肥胖基因突变的Dgat1^-/-小鼠当中，却没有出现Dgat1^-/-小鼠出现的皮脂腺及毛发生长的缺陷，说明脂肪细胞对毛发生长具有重要作用^[19]。在这一实验结果支持下，2013年日本学者在毛发处于静止期的C57/BL6小鼠皮下注射瘦素，发现小鼠毛发提前进入生长期，从而提出，毛囊分泌的瘦素能诱导毛发进入生长期，促进毛发生长^[20]。后有学者对真皮脂肪分泌的瘦素进行检测，发现在毛发生长静止期-生长期转换时瘦素分泌最少，而在生长期晚期瘦素分泌逐渐增多，直至静止期达到高峰。对小鼠触须的体外器官培养结果显示，触须与成熟脂肪细胞共培养时，其生长严重受抑制，而运用含有瘦素的培养基对触须进行培养，发现含10 μg/ml瘦素的培养基对触须生长抑制作用最明显。因而得出，成熟真皮脂肪细胞是毛囊微环境中瘦素的主要来源，它在毛发生长过程中起抑制作用^[21]。

上述对毛囊微环境中瘦素分泌的主要来源及其作用的探讨存在着矛盾，显而易见，瘦素对毛发生长的作用机制及效果尚未得到统一认识，但无论从对成熟脂肪细胞分泌物质的研究及成熟脂肪细胞与毛囊器官共培养结果来看，成熟真皮脂肪细胞对毛发生长具有抑制作用，这一结论已被绝大部分学者接受。

Eric等^[8]利用转基因等技术制造了3种小鼠模型：缺乏脂肪前体细胞的Ebf1^-/-小鼠、阻断脂肪细胞形成过程的PPARγ拮抗小鼠和缺乏成熟脂肪细胞的Azip小鼠。通过对3种小鼠的毛发生长进行实验和观察发现，缺乏成熟脂肪细胞的Azip小鼠毛发周期与野生型小鼠无异；缺乏脂肪前体细胞的Ebf1^-/-小鼠，在出生后第1个毛发生长周期进入静止期后，无法实现静止期-生长期转换；PPARγ拮抗小鼠在毛发生长周期中静止期-生长期转换时，给予拮抗的小鼠出现生长期诱导缺陷，而在生长期早期给予拮抗的小鼠毛发周期则不受影响，因而提出不成熟的真皮脂肪细胞诱导毛发进入生长期，从而促进毛发生长。为了进一步证实这一观点，他们将流式细胞仪分离的脂肪前体细胞注射到处于静止期的小鼠皮下，成功实现了毛发生长的诱导。同时，He等^[22]证明，CD34⁺脂肪前体细胞对小鼠的毛发生长具有诱导作用。

通过对皮下注射脂肪前体细胞和对照组小鼠皮肤信号分子的分析，发现注入脂肪前体细胞的小鼠，真皮脂肪前体细胞表达的血小板来源生长因子A(PDGF-A)是对照组的100倍，因而Eric等^[8]推测，不成熟的真皮脂肪细胞通过分泌PDGF-A促进毛发生长。早在1999年，Karlsson等^[16]通过实验发现，PDGF-A基因敲除的小鼠也呈现出毛发生长异常的现象，佐证了Eric的猜测。与此同时，FGF、VEGF等信号通路均参与了毛发生长的调节^{[23,24,25,26]}，但其作用机制还有待进一步研究。

可见不成熟真皮脂肪细胞与成熟脂肪细胞不同，它通过诱导毛发由静止期向生长期转换，从而促进毛发生长。

大部分的临床研究主要侧重于真皮脂肪细胞对毛发生长的影响，然而随着研究的深入，毛发生长对真皮脂肪细胞的影响也逐渐被人们认识。Donati等^[10]利用抑制Wnt信号通路的转基因K14ΔNLef1小鼠对Wnt信号通路进行研究，发现K14ΔNLef1小鼠在出生后第2个毛发周期出现毛发生长抑制，无法生长出成熟毛囊；K14ΔNLef1小鼠真皮脂肪的厚度虽然仍会随毛囊周期的改变而改变，但较野生型小鼠明显变薄，且这一现象随着小鼠年龄的增加日渐显著。对可以控制性激活Wnt/β-catenin信号通路的K14ΔNβ-cateninER小鼠的研究发现，在静止期激活该通路可以诱导毛发进入生长期，同时引发真皮脂肪层的明显增厚；对持续表达β-catenin的转基因K14Cre/CatnbFlox(ex3)/＋小鼠的研究发现，在β-catenin持续存在的条件下，小鼠在胚胎期已开始脂肪细胞的分化，在出生1 d的小鼠体内已可以见到形成脂滴的成熟真皮脂肪细胞，而野生型小鼠的脂肪细胞发育则较K14Cre/CatnbFlox(ex3)/＋小鼠迟缓。由此得出，Wnt/β-catenin信号通路对小鼠真皮脂肪细胞生长及分化极为重要，表皮Wnt/β-catenin信号通路的激活可促进脂肪细胞的形成。

对毛囊微环境中分泌因子的分析发现，Bmp2、Bmp6和胰岛素样生长因子Igf2对于脂肪前体细胞的分化具有促进作用，而对BMP信号通路的药物性抑制则抑制了鼠胚胎期真皮脂肪细胞形成的过程。由此得出，表皮的Wnt/β-catenin信号通路通过分泌脂肪生长因子调节脂肪细胞的生长和分化^[10]。

此外，有研究发现，在紫外线照射下，角化细胞能合成并分泌维生素D^[27]。而将添加维生素D3培养过的不成熟脂肪细胞培养基注射到处于静止期的C57小鼠背部，发现维生素D3对不成熟脂肪细胞的毛发生长促进作用具有协同效应^[26]。

综上所述，毛发生长过程中，角质细胞合成和分泌的Wnt/β-catenin信号分子、维生素D3等因子能促进真皮细胞的生长、分化，并影响真皮脂肪对毛发生长促进作用的效果。然而由于研究内容的缺乏，毛发生长对脂肪细胞的影响尚无法得出确切结论。

2017年初，美国学者通过实验发现，在创伤修复过程当中，毛发生长周期中分泌的Bmp2和Bmp4能够促使肌成纤维细胞转换为脂肪细胞，即促进脂肪细胞的化生^[28]。这一发现第一次提出了毛发生长对脂肪细胞的作用，提出肌成纤维细胞向脂肪细胞转换的可能性。与此相反，有研究发现，真皮脂肪前体细胞也能向肌成纤维细胞转化^[29]。在小鼠的实验中发现，真皮脂肪细胞向肌成纤维细胞转化可能会促进毛囊单位周围的纤维化以及毛囊的纤维化挛缩^[30]。为此，有学者提出，脂肪细胞-肌成纤维细胞的互相转化，可能与雄激素相关性脱发的发病机制有重要联系^[31]。

真皮脂肪细胞作为白色脂肪的第三大类，对于人体的作用与皮下脂肪及内脏脂肪均不相同。它在创伤修复及毛发生长过程中均起到极其重要的作用。毛发生长与真皮脂肪细胞形成及胀大之间的协同关系，对研究毛发疾病及诱导新生毛发形成具有重要作用和意义。随着对不成熟脂肪细胞研究的深入，其对毛发生长的促进作用也逐渐运用于临床。培养过脂肪干细胞的条件培养基对人的头发生长具有明显的促进作用，它同时具有增多头发数量和增粗头发直径的作用^[32,33]。这一临床研究的发现，对脱发的治疗提供了新的思路，打破了传统药物非那雄胺只适用于雄激素相关性脱发、米诺地尔对头发数量改善不明显的限制，为临床治疗脱发带来新的希望。同时，脂肪细胞-肌成纤维细胞转化机制也为雄激素源性脱发病理研究及治疗提供了新的思路。