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编辑部：
抗血小板药物治疗是冠心病、脑血管病、高血压、糖尿病等疾病预防血栓形成的主要药物治疗措施，其疗效已被国内外相关指南共识所肯定。阿司匹林和P2Y12受体抑制剂(如氯砒格雷)作为两类最常用的抗血小板药物，则是急性冠状动脉综合征(ACS)及经皮冠状动脉介入治疗(PCI)术后预防血栓形成的基石，这是鉴于ACS及PCI动脉血管急性炎症与PCI术后血管内皮修复延迟之故。但是近年来有研究发现，个体对抗血小板治疗反应差异与血栓、出血等不良反应显著相关。通过血小板功能检测可了解个体对抗血小板治疗的反应性并据此调整方案可能是提高抗栓治疗疗效和安全性的有效方法，对此，近年来欧美相关学会发表了专家共识[32,33]。结合学习有关资料，现提出以下几个问题，敬请专家答疑。
1．抗血小板治疗反应性的影响因素：为多因素所致，主要有遗传因素、细胞因素和临床因素。在临床因素包括服药剂量、依从性等，不同疾病如ACS、糖尿病、肥胖症、肾功能不全等也有影响。但是在这些疾病患者中对抗血小板的反应性是否存在差别？哪些反应性高(即血小板功能检测提示抗血小板抑制不足)，哪些反应性低(即血小板活性抑制过多)易出血。据此，是否可为无条件检测的基层医院医生提供参考，指导用药？
2．抗血小板治疗反应性与血小板活性：血小板黏附、活化和聚集在血栓形成过程中起着重要作用，但在这些功能中，何种功能又最为重要？如何根据这些功能检测推知抗血小板治疗的反应性？另外，血小板的数量、形态、体积等是否也与血栓形成相关？尤其是血小板计数，这在基层医院多可做到。目前，在基层不少医生也是根据临床有无出血表现与血小板计数来选择用药、调整用量的。
3．抗血小板药物用量是否应有区别：近年来国内外相关指南推荐，抗血小板维持治疗阿司匹林用量为75～150 mg/d，一般多选择100 mg/d，在这个范围内如何选择上下线剂量？在临床上对有适应证的不同疾病不同患者剂量是否应有区别？
(收稿日期：2017－04－28)
(本文编辑：刘岚)
阿司匹林和P2Y12受体抑制剂作为两类最常用的抗血小板药物，是目前急性冠状动脉综合征(ACS)和介入治疗术后预防血栓事件的基石。有研究证明，个体抗血小板治疗反应性差异与患者缺血、出血事件风险相关[1,2]。血小板功能检测理论上能协助甄别血栓高危患者，评价抗血小板药物的反应性，根据检测结果进行药物治疗方案的调整，可能会为患者带来获益，但迄今为止国内外对抗血小板治疗反应性的检测、处理策略和临床意义仍有争议。在我国部分医院尤其是基层医院，相关技术并未开展，现有条件下，如何利用最新研究成果和循证医学证据，为患者提供更优效的抗血小板治疗，最大程度地减少心血管事件的发生，成为很多基层医生迫切关注的问题。现就读者来信提出的问题，结合最新的研究结果展开讨论答疑。
抗血小板治疗的反应性差异主要来自于遗传因素(如药物代谢相关的肝脏细胞色素P450 CYP2C19基因多态性)、细胞因素(如血小板自身功能)和临床因素(如患者合并疾病等)。在这些因素的综合作用下，患者对于抗血小板治疗表现出反应性的个体差异。其中，临床相关因素的评估最方便进行，在我国大多数无法开展基因检测和血小板功能检测的基层医院中备受重视。Alexander和Peterson[3]发表的一篇综述，对几项重要的评分模型进行综合，对可能会影响抗血小板治疗中缺血/出血风险相关的临床因素进行了总结归纳。从表1可以看出，与缺血和出血事件相关的临床因素高度重叠，很多因素(例如老年、贫血、肾功能不全、糖尿病)能同时增加血栓缺血和出血风险。在进行评估时，应根据患者具体情况，从多个维度进行多因素综合分析，而不应只关注某一个临床因素。例如一个患有糖尿病的年轻ACS患者，其血栓事件风险高于出血风险，对此类患者应警惕其在抗血小板治疗中是否存在治疗反应性差异。但这种临床评估方法较粗，临床指导效力有限。美国2013年抗血小板治疗反应性专家共识中引用了该综述的结论(图1)，同时也建议联合血小板功能检测调整治疗方案，将血小板反应性控制在治疗窗范围内，进而最大程度降低血栓/出血风险[4]。2016年美国心脏病学会和美国心脏协会(ACC/AHA)有关冠心病患者双联抗血小板治疗指南和2014年欧洲心脏病学会(ESC)心肌血运重建指南均推荐，血小板功能检测可用于指导高危患者的抗血小板治疗方案调整，而不推荐临床常规进行[5,6]。综上，对于基层医院而言，首先应评估患者的临床表现和临床相关因素，对于高危患者可建议其到有条件的医院进行血小板功能检测，以协助指导调整用药方案。
当血小板暴露于裸露的胶原纤维时，不仅提供了血小板黏附的表面，还能强烈刺激血小板活化，导致血小板变形沿胶原纤维铺展，即"黏附"过程。同时，血栓素A2和二磷酸腺苷(ADP)分泌至循环，刺激邻近的血小板并使其活化，从而分泌更多的血栓素A2和ADP；其他激动剂，如组织因子可与凝血因子Ⅶa相互作用形成的凝血酶，也可激活血小板，即"活化"过程。血小板活化改变了GPⅡb/Ⅲa的构象，使其可以直接结合到循环中的纤维蛋白原，进而形成了血小板－纤维蛋白原－血小板的连接，血小板最终聚集成团块，即"聚集"过程。可以看出胶原、血栓素A2、ADP、凝血酶均为血小板激动剂，均可通过不同的通路介导血小板活化，而GPⅡb/Ⅲa所介导的聚集过程是血小板活化后的最终的共同通路[7]。
目前血小板功能检测的方法有很多种，目前临床上常用检测方法主要有光学比浊法(LTA)、VerifyNow、血栓弹力图(TEG)、血管舒张刺激磷酸蛋白(VASP)，这些血小板功能检测方法及原理在中国的相关专家建议中有详细描述[8]。通过血小板功能检测，可对血小板反应性进行量化。美国、中国的专家共识列举了常用的血小板检测的反应性阈值(图1，表2)[4,8]，血小板反应性低于阈值时，说明血小板低反应性即低活性(LPR)，提示可能对抗血小板治疗呈高反应，此时出血风险加大；反之血小板高反应性即高活性(HPR)，则提示对抗血小板药物呈低反应，此时可能血栓事件发生风险加大。
缺血/出血事件相关的血小板反应性阈值(治疗窗)[8]
缺血/出血事件相关的血小板反应性阈值(治疗窗)[8]
| 检测方法 | 缺血事件临界值 | 出血事件临界值 |
|---|---|---|
| LTA(20 μmol/L ADP) | ≥64.5% | － |
| VerifyNow(PRU) | >208 | <85 |
| VASP(PRI) | ≥50% | <16% |
| TEG血栓强度(mm) | >47 | <31 |
有观察性研究证明，个体抗血小板治疗反应性差异与患者缺血、出血事件风险相关[1,2]，理论上血小板功能检测可以指导个体化的抗血小板治疗。但迄今为止，没有研究证实该治疗策略的有效性。大型随机对照研究GRAVITAS和ARCTIC试验证实，对于经血小板功能检测确定为高血小板反应性(HPR)的患者进行强化抗血小板治疗，强化抗血小板组未见明显获益(GRAVITAS研究HR＝1.01，95%CI 0.58～1.76；ARCTIC研究HR 1.13, 95% CI 0.98～1.29)[9,10]。最新的ANTARCTIC研究在ARCTIC研究基础上有所调整，纳入高危患者、使用普拉格雷及采用新的P2Y12反应单位(PRU)分层标准，但同样未能证实通过检测血小板功能进行个体化抗血小板治疗能改善患者预后[11]。据此，ACC/ESC指南对于常规进行血小板功能检测给出Ⅲ级(有害)推荐；仅推荐用于高危患者(如支架内血栓史、高出血风险)的抗血小板治疗方案调整，由于缺乏高质量临床证据支持，此推荐级别为Ⅱb级[6,12]。与先前研究不同的是，近期国内阜外医院CREATIVE研究证实，对于血小板功能检测确定为血小板高反应性的患者，联合西洛他唑的三联抗血小板治疗相较于标准治疗能够显著降低血小板反应性和主要不良心脑血管事件(MACCE)发生率，且不增加主要出血的风险，有助于提高高危择期经皮冠状动脉介入治疗(PCI)患者的临床预后。这项试验为血小板高反应性患者抗血小板治疗提供了新的治疗思路。但该试验为单中心、开放标签试验，还需后续更多临床试验证据支持。
关于血小板计数和形态学检查，一般而言，当血小板重度减少时(<50×109/L)发生出血事件的风险较大[13]。中国《急性冠状动脉综合征抗栓治疗合并出血防治多学科专家共识》认为，血小板计数<100×109/L或血小板计数较基础值下降50%，可酌情全部或依次停用可能导致血小板减少的抗栓药物；血小板计数<50×109/L的患者应综合判断患者临床情况、血栓形成和出血风险，停用抗血小板治疗[14]。但需要注意的是，急性心肌梗死发生后常见血小板有所降低。有荟萃分析表明约有5.4%的ACS患者血小板<150×109/L[15]，但同时伴有血小板体积增大、血小板颗粒增多、活性增强，有着更高的血栓事件风险[16,17]。一些特殊的疾病，如肝素诱导的血小板减少症(HIT)、抗磷脂综合征(APS)、血栓性血小板减少性紫癜－溶血尿毒综合征(TTP－HUS)、阵发性睡眠性血红蛋白尿症(PNH)、恶性肿瘤等，表现为血栓形成及血小板消耗性减少，这些患者应关注血栓事件风险而非出血风险。因此，当出现血小板计数减少时，积极寻找其原发病因，对于继发于急性心肌梗死后的血小板减少应在安全的血小板范围(>50×109/L)内进行抗血小板治疗。在治疗过程中，注意观察患者服药后的临床表现(出血症状、胃肠道反应等)，借助出血风险的CRUSADE评分等动态评估抗血小板治疗的风险，及时调整抗血小板药物。
血小板增多病因可分为两类：反应性血小板增多(不存在慢性骨髓增殖性或骨髓增生异常性疾病的情况下出现的血小板增多，如手术创伤、感染)和自发性血小板增多(指确诊为慢性骨髓增殖性或骨髓增生异常性疾病的情况下出现的血小板增多)。反应性血小板增多很少伴有血栓形成[13]；自发性血小板增多易形成血栓，常造成下腔静脉、门静脉或脾静脉阻塞[18]。在重度血小板增多时，血小板异常吸附循环中的血管性血友病因子，可能伴有获得性Ⅱ型血管性血友病，造成出血风险增加[19]。在一项纳入280例血小板计数>1 000×109/L患者的研究中，自发性血小板增多患者中显著血栓形成和出血的发生率都为24%，而在反应性血小板增多患者中分别为1%和3%[20]。可以看出，对于血小板增多的患者，往往出血与缺血风险并存，我国专家建议在密切监测血小板功能基础上，适当增加双联抗血小板强度，并探寻原发病因，进行针对性治疗[14]。
综上，根据目前最新的研究进展和指南推荐，患者血小板高反应性主要依靠临床表现进行判断，除高危患者外，不常规进行血小板功能检测。对于在氯吡格雷治疗期间出现血栓或缺血事件的患者，欧洲及美国专家共识均推荐换用其他类型P2Y12受体抑制剂(Ⅱb级)[6,12]。出血风险方面，中国专家共识推荐使用CRUSADE评分进行出血风险评估：很低危<20，低危21～30，中危31～40，高危41～50，很高危>60[8]。根据风险分级和抗栓药使用情况估算大出血事件发生概率[21]。对于发生出血事件的患者，根据TIMI、GASTO、BARC出血情况定义，小出血患者可在充分治疗基础上不停用抗血小板治疗；大出血且止血治疗无法控制的患者，应停用抗血小板药物或输注血小板[8]。血小板计数异常时应积极针对其原发病进行治疗，在安全的血小板计数范围内抗血小板治疗，根据患者出血/血栓倾向及时调整抗血小板药物。
抗栓试验协作组(antithrombotic trialists′collaboration, ATT )的荟萃分析，根据每日阿司匹林用药剂量将受试人群划分至<75 mg/d、75～150 mg/d、160～325 mg/d和500～1 500 mg/d组，观察心肌梗死、卒中和心血管相关性死亡发生率，结果表明，阿司匹林剂量<75 mg/d时基本无预防效果，75～150 mg/d作用最为明显，随着剂量增加，160～325 mg/d和500～1 500 mg/d组有效性未见明显变化，但出血、胃肠道反应等不良事件发生率明显增加[22]，据此，指南给出推荐意见剂量为75～150 mg。最近的一项纳入了25 086例ACS患者的随机对照试验CURRENT－OASIS 7的结果显示，阿司匹林75～100 mg/d的低剂量组和300～325 mg/d的高剂量组在心血管死亡、心肌梗死、卒中复合终点或支架内血栓发生率无显著差异[23]。最新的各国指南均推荐阿司匹林维持剂量为75～100 mg/d[24,25,26,27,28]。长期使用抗血小板治疗的高龄患者应选择最低的有效剂量以降低出血风险，建议阿司匹林剂量不超过100 mg/d，高龄及出血倾向患者建议可酌情减少剂量。
对于抗血小板治疗反应性低的患者，是否应该增加阿司匹林用量目前仍有争议。对于单用阿司匹林的患者，几个小型临床研究支持对于此类患者应增加阿司匹林用量[29,30]，但这几个临床研究规模较小，且存在一定研究设计问题，与目前已有大型研究的结论不一致[31]。目前临床指南并未对抗血小板治疗反应低的患者是否应调整阿司匹林剂量作出相应推荐。对于应用双联抗血小板的患者，CURRENT－OASIS、HORIZONS－AMI、PLATO等大型临床研究已证实，即使血小板功能检测提示阿司匹林治疗反应不佳，增加阿司匹林剂量也并不能改善临床事件，反而会增加出血风险。
