高血糖通过多种机制破坏血管内皮细胞功能，损害心、脑、肾及外周血管，导致多种并发症，危害较大。临床上发现血糖升高，除了考虑为糖尿病，还应想到可致血糖升高的其他疾病及相关因素。上期分析了内分泌系统疾病导致的继发性血糖升高^[1]，本期主要介绍肝源性糖尿病（hepatogenous diabetes，HD）。

HD是指由肝实质损害（如慢性肝炎、肝硬化、酒精性或非酒精性肝病等）引起的、以糖代谢紊乱为主要表现的代谢性疾病，主要见于肝脏病变的慢性期，尤其是肝硬化阶段，临床表现以高血糖或葡萄糖耐量减低为特征^[2]。

全世界感染乙型肝炎病毒（HBV）的人约有20亿例，约有30%发展为肝硬化及肝癌^[3]。在我国，约有70%的HBV感染者可发展为肝硬化及肝癌^[4]；一项研究显示，108例慢性乙肝患者中，糖耐量减低者39例（36%)，糖尿病患者40例（37%），随访4年后，8例（21%）糖耐量减低者转为糖尿病^[5]。约有24%~39%慢性乙肝患者患有HD^[6,7]，有96%的肝硬化患者患有糖耐量异常^[8]。最终发展为糖尿病的患者可达30%^[9]。HCV感染者中糖尿病的患病率也明显高于普通人群^[10]。

HD多发生于肝细胞损害严重的患者。在一项纳入1 203例慢性乙型肝炎患者的研究中发现，590例轻度肝细胞损害者中，血糖升高者占2.37%；449例中度肝损害患者中，血糖升高者占4.68%；164例重度肝损害患者中，血糖升高者占6.10%^[11]。肝硬化发生HD较其他肝脏疾病更加常见，HD是肝硬化患者死亡的独立危险因素^[5]。慢性HBV还可能直接损伤胰腺，影响胰岛素的分泌^[12]；而丙型肝炎病毒（HCV）感染后，可能导致肝细胞内脂肪沉积，并通过多种途径引起胰岛素抵抗，影响葡萄糖代谢，最终导致脂肪性肝病^[13]。慢性HCV感染者的特征是胰岛素抵抗和肝脂肪变性^[14]。

肝脏是人体中维持葡萄糖稳态的重要器官。正常情况下，肝脏摄取血中葡萄糖合成糖原并储存在肝脏内。当血中葡萄糖浓度降低时，肝内糖原可迅速分解为葡萄糖，同时还可以将体内的非糖物质转变为葡萄糖，从而维持机体血糖水平的稳定。餐后葡萄糖在肝脏中以糖原的形式储存,空腹时葡萄糖通过肝糖原分解和糖异生释放至血液中。肝脏还具有灭活血浆胰高血糖素和生长激素等胰岛素拮抗物的作用。因此，当肝细胞损害时，正常糖代谢途径受到影响，一方面可引起机体葡萄糖代谢途径异常^[15]，另一方面可导致胰岛素抵抗^[16]，从而出现糖耐量减退或糖尿病。HD与2型糖尿病的发病机制、临床表现和治疗方案有较大差别。

HD属于非胰岛素依赖型糖尿病。起病隐匿,患者少有糖尿病家族史、高血压、高血脂^[8]，临床多表现为食欲减退、腹胀、乏力、纳差等肝病症状，而多饮、多食、多尿、体重减轻等"三多一少"的典型糖尿病症状不明显，以餐后血糖升高为主，血糖升高与肝细胞损伤严重程度相一致^[17]，肝移植后其高血糖症得到改善。糖尿病并发症如酮症酸中毒、视网膜病变及心血管事件较少发生，50例肝源性糖尿病患者中，有糖尿病家族史的患者只有8例，视网膜病变的患者有4例；随访5年，未发现心血管死亡事件，26例患者因肝硬化的严重并发症死亡^[18]。特别要注意的是，治疗时，HD患者较2型糖尿病更易发生低血糖且血糖波动大，基层医生需警惕。

目前有学者提出了以下诊断要点^[8,18]：①肝脏疾病发生在糖尿病之前或者同时发生；②无糖尿病既往史及家族史，糖尿病的临床表现轻或无，多无糖尿病并发症；③有肝功能损害的临床表现和实验室证据；④符合糖尿病的诊断标准；⑤胰岛素释放试验显示,空腹血浆胰岛素水平偏高,餐后胰岛素反应不良或反应延迟；血清C肽释放试验一般正常或下降，C肽与胰岛素的比值下降，0、120 min胰岛素浓度测定是诊断肝源性糖尿病较好的指标；⑥排除原发性糖尿病及垂体、胰腺、肾脏、甲状腺疾病等引起的继发性高血糖症；⑦排除利尿剂、糖皮质激素、降压药、避孕药等药物引起的糖代谢紊乱；⑧肝功能与糖代谢异常明显相关。

需与糖尿病性肝病相鉴别，由糖尿病引起的肝细胞损害称为糖尿病性肝病。糖尿病性肝病患者可以无肝病的临床表现，也可以表现为乏力、纳差、肝区不适等症状，但常常被糖尿病本身的症状所掩盖，严重者可出现黄疸和转氨酶增高。糖尿病性肝病的诊断诊断要点如下^[18]: ①首先已确诊为原发性糖尿病; ②原发性糖尿病发生在前，肝功能损害发生在后; ③排除其他原因引起的肝病；④血糖达标后肝功能指标好转。

HD属于继发性糖尿病，治疗原则是在治疗原发病的基础上予以降糖治疗。相较于2型糖尿病的治疗更需个体化，在改善和保护肝功能、降低高血糖、缓解症状的同时，纠正脂代谢紊乱及其他代谢紊乱，防治各种急、慢性并发症的发生和发展，降低病死率；通过教育，使患者掌握自我监测、自我保健的能力。为防止出现急性糖尿病并发症及严重低血糖危险，建议血糖控制指标为：空腹血糖6~9 mmol/L，餐后2 h血糖9~12 mmol/L，睡前血糖7~10 mmol/L，糖化血红蛋白7%~9%。

（二）药物治疗

建议HD患者住院调整血糖，严密监测血糖和肝功能，防止血糖过低和肝损害。

1．胰岛素治疗：

建议尽早使用胰岛素。一是可以降低血糖，保护β细胞功能；二是早期强化胰岛素治疗可改善机体高血糖代谢状态，使患者持续获益。与2型糖尿病治疗不同的是，HD患者宜选用短效或速效胰岛素治疗，能较好地模拟和替代餐时胰岛素分泌，降低餐前低血糖发生率。胰岛素的使用宜从小剂量开始，密切监测血糖变化并予调整剂量，HD患者因肝糖原储备不足而易发生低血糖，晚上应减少胰岛素用量，或在睡前加餐。

2．口服降糖药物治疗：

对于不愿或不宜使用胰岛素的HD患者，选择口服降糖药时要注意药物不良反应。

（1）双胍类：

二甲双胍可增加胰岛素的敏感性，降低胰岛素抵抗及肝癌的发生风险^[19]，延长患者的生存期^[20]，是HD患者的首选口服降糖药物。但对于肝功能进行性下降的患者需慎用，有导致乳酸性酸中毒的可能^[8]。

（2）α糖苷酶抑制剂：

可抑制肠道吸收碳水化合物，降低餐后血糖，促进肠道蠕动，减少肠道细菌分解蛋白，降低血氨浓度，减少肝性脑病的发生^[8]。HD患者主要表现为餐后血糖升高^[21]，因此推荐使用。

（3）胰岛素促泌剂：

包括磺脲类和格列奈类，不能改善HD患者的胰岛素抵抗，反而会加速胰岛素细胞的衰竭，低血糖发生风险大^[8]。因此，不推荐HD患者应用。

治疗肝源性糖尿病口服降糖药物的特点见表1。

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表1

治疗肝源性糖尿病口服降糖药物的特点

表1

治疗肝源性糖尿病口服降糖药物的特点

药品类别	适用性	主要药理作用	代谢途径	注意事项
双胍类	适用	降低胰岛素抵抗，减少肝癌及肝性脑病发生风险，提高生存率	肾脏	可能发生乳酸性酸中毒,应监测患者肝功能
α-糖苷酶抑制剂	适用	降低餐后高血糖风险；无肝、肾毒性	肠道	可能发生腹胀等胃肠道不良反应
噻唑烷二酮类	适用	改善胰岛β细胞功能,降低胰岛素抵抗，改善肝脏脂肪变性和炎症	肝脏	罗格列酮有心血管和肝功能损害风险
二肽基肽酶4 (DPP-4）抑制剂	适用	刺激胰岛素分泌，抑制胰高血糖素分泌，抑制胃排空,降低食欲，无肝、肾毒性	肾脏为主	可能引起关节痛
磺脲类	不建议使用	促进胰岛素释放	肾脏	增加低血糖发生风险，有肝、肾毒性
格列奈类	不建议使用	促进胰岛素释放	肝脏	增加低血糖发生风险，有肝、肾毒性

综上，HD在肝病患者中发生率较高，临床表现不典型，治疗药物的选择范围较小，血糖波动范围大，易出现严重的低血糖。希望基层医生在临床工作中注意识别HD，对于肝病合并血糖异常的患者，需仔细询问病史，做出正确判断。必要时，建议转诊上级医院住院治疗，避免误诊、误治。