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心力衰竭（心衰）是目前严重的公共卫生问题之一，全世界估计有2 600万例心衰患者，在美国和欧洲每年导致超过100万人次住院[1]。中国心衰流行病学研究显示，2000年中国35~74岁人群中慢性心衰的患病率为0.9%，且随着年龄增高，心衰患病率显著上升[2]。慢性心衰的治疗包括药物治疗、器械治疗及手术治疗，其中药物治疗是所有治疗方案的基础，也是基层医院对心衰患者的主要治疗方式，规范的药物治疗更是改善心衰患者预后的关键。
《慢性心力衰竭基层诊疗指南（2019年）》（简称2019年指南）及《慢性心力衰竭基层诊疗指南（实践版·2019）》[3,4]的制订颁布对于提高基层医疗卫生机构对心衰患者的诊治能力有非常重要的意义，这两部指南不仅是对心衰领域诊治规范的归纳总结，也是基层医师临床实践中实用的参考工具。本文主要针对2019年指南中药物治疗部分进行进一步解释和说明，旨在帮助基层医师提高慢性心力衰竭规范药物治疗能力。
药物治疗是心衰患者治疗的基石，为患者处方心衰指南建议的有循证医学证据的药物是确保患者得到最佳治疗的重要方法。因此尤其强调指南指导药物治疗（GDMT），建议医务人员依据指南为心衰患者处方药物及调整方案。一项针对GDMT对射血分数降低心衰（HFrEF）患者预后影响的国际多中心研究结果显示，在6个月的随访期，对血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）、β受体阻滞剂、醛固酮受体拮抗剂（MRA）和伊伐布雷定予以指南推荐剂量的至少50%，与较好的临床结局有关[5]。另一项较早的研究也证实，医师遵照指南予以药物治疗（ACEI、β受体阻滞剂、MRA、利尿剂以及强心苷）是临床实践中慢性心衰较少发生心血管事件的强烈预测指标[6]。但是，中国心衰患者注册登记研究（China-HF）结果显示，我国心衰患者住院期间指南推荐的心衰药物应用比例偏低，利尿剂、ACEI/ARB、β受体阻滞剂、MRA应用比例分别为30.1%、27.0%、25.6%、26.6%，低于欧美其他心衰注册研究数据[7]。这反映我国在心衰规范药物治疗方面仍有欠缺，相当数量患者没有得到优化的药物治疗。在这种情况下，有必要进一步推广2019年指南在基层医师中的普及，制订进一步的质量改进计划。
越来越多的观点认为HFrEF是一种影响多个系统机制的综合征，可能涉及炎症和神经激素系统紊乱。所以HFrEF的治疗模式已由传统的"动力性治疗"发展为"神经内分泌阻滞"为主的模式。2019年指南对HFrEF推荐的药物共11种，其中Ⅰ类推荐有7种，分别是利尿剂、ACEI、ARB、β受体阻滞剂、MRA、血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂（ARNI）和钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）。临床试验已证实这些Ⅰ类推荐药物单药及联合应用可使HFrEF患者死亡率下降。一项荟萃分析入选了1987—2015年期间发表的57项随机对照试验，分析表明，ACEI+β受体阻滞剂+MRA联合使用与安慰剂相比，死亡率降低了56%（HR=0.44，95%CI：0.26~0.66）；ARNI+β受体阻滞剂+MRA与安慰剂相比更大程度地降低了全因死亡率（HR=0.37，95%CI：0.19~0.65）[8]。
2019年指南对HFrEF Ⅱ类推荐药物有2种，分别是伊伐布雷定和地高辛。血管扩张药、中药、能量代谢类药物对心衰治疗有一定作用，但缺乏大规模循证医学证据。另外指南强调了噻唑烷二酮类（格列酮类）、非甾体类抗炎药和环氧化酶-2抑制剂应避免应用于心衰患者。
HFpEF目前是最常见的心衰类型，与HFrEF的结局相当，其1年死亡率在10%~30%。研究表明，HFpEF患者更多是年长、女性，伴有多种合并症如高血压、糖尿病、肺病、慢性肾脏病、肥胖等。目前有观点认为，HFpEF不是心脏舒张功能障碍的单一疾病，是在多种合并症的驱动下，多个器官系统发生紊乱的综合征[9]。
对于HFrEF改善预后的药物，并没有在HFpEF获得改善预后和降低病死率的证据，所以目前对于HFpEF的药物治疗主要是对症治疗、合并症治疗以及预防性治疗。2019年指南推荐应积极控制合并症，改善HFrEF预后的药物也被推荐用于HFpEF合并症的治疗。如高血压优选ACEI/ARB、β受体阻滞剂；控制心房颤动的心室率，可使用β受体阻滞剂；为逆转左心室肥厚和改善左室舒张功能，可使用ACEI、ARB、β受体阻滞剂等。非二氢吡啶类钙离子拮抗剂（地尔硫
或维拉帕米）不被推荐用于HFrEF患者，而对于HFpEF合并房颤患者，可考虑用于控制心室率。
心衰是一种非常特殊的病理生理状态，患者对药物不耐受的现象常见，尤其是合并低血压的时候。所以对每一类药物均应严格把握其适应证和禁忌证。2019年指南对HFrEF所有药物的推荐使用方法均建议从小剂量开始，此外还有ACEI、ARB、β受体阻滞剂、MRA、ARNI目标剂量的推荐。从起始剂量到目标剂量的调整，建议采用逐渐滴定的方案，每隔2~4周调整一次剂量，直至达到目标剂量或可耐受最大剂量。应注意利尿剂的剂量调整与上述药物不同，2019年指南推荐一旦症状缓解、病情控制，即以最小有效剂量长期维持。这是因为利尿剂虽是改善症状的主要药物之一，但大剂量利尿剂对于心衰预后无益，使用过量利尿剂会引发低钾血症和低血容量症，并伴有低血压和肾功能恶化的风险[10]。
医师对于这些可改善心衰预后药物的应用除了谨慎滴定以外，还应严密监测患者的临床表现及药物可能出现的不良反应，如监测血压、心率，复查肝肾功能、电解质，避免合用其他降压药物引发低血压和利尿过度等。在此过程中，既不可因急于达到目标剂量而短期内加大药量，也不可因过度担心不良反应而用药过于保守。临床实际中后者出现的几率更大，例如低血压、高钾血症和肾功能恶化是ACEI/ARB未予处方、使用剂量不足和停用的最常见原因，由于对低血压、乏力和心动过缓的担心，可能会影响β受体阻滞剂的使用。但是，大多数这些不良事件是可预测、可逆和可控制的。因此，相比于因担心不良反应而拒绝为患者处方改善预后的药物，或仅低剂量维持不进行剂量滴定，不如用药过程中严密观察患者病情变化，加大随访频率，增强医患沟通，根据患者反应及时调整治疗方案。
相较于治疗心衰的其他药物，ARNI、SGLT2i、伊伐布雷定以及利尿剂中的托伐普坦是近几年才获得心衰治疗证据的药物。2019年指南中，SGLT2i首次被作为HFrEF Ⅰ类推荐药物写入指南。
ARNI是21世纪以来全球慢性心衰治疗领域的突破性创新药物，基于PARADIGM-HF研究结果，与依那普利相比，ARNI显著降低主要终点（心血管死亡和心衰住院）达20%[11]。2019年指南建议已用推荐剂量或最大耐受剂量的ACEI/ARB后，收缩压>95 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），NYHA心功能Ⅱ~Ⅲ级、仍有症状的HFrEF患者，可用ARNI替代ACEI/ARB。
SGLT2i是跨界心衰治疗药物的代表。DAPA-HF是首个SGLT2i在心衰领域的研究，该研究证实，无论是否合并糖尿病，达格列净（10 mg、1次/d）相较于安慰剂可显著降低HFrEF患者的心衰恶化风险、心血管死亡风险、全因死亡风险（HR=0.74，95%CI：0.65~0.85，P<0.001）[12]。鉴于目前仅达格列净获得了心衰治疗的证据，故2019年指南推荐，已使用指南推荐剂量ACEI/ARB、β受体阻滞剂及MRA或最大耐受剂量后，NYHA心功能Ⅱ~Ⅳ级、仍有症状的HFrEF患者，可加用达格列净以进一步降低心血管死亡和心衰恶化风险。
伊伐布雷定是选择性If通道阻滞剂，可有效减慢窦性心律患者的心室率。SHIFT研究结果显示，伊伐布雷定较安慰剂组显著降低心力衰竭患者心血管死亡和心力衰竭住院复合终点达18%（HR=0.82；95%CI：0.75~0.90，P<0.001）[13]。2019年指南推荐，NYHA心功能Ⅱ~Ⅳ级、射血分数≤35%的窦性心律患者，合并以下情况之一可加用伊伐布雷定：①已使用ACEI/ARB/ARNI、β受体阻滞剂、MRA，β受体阻滞剂已达到目标剂量或最大耐受剂量，心率仍≥70次/min；②心率≥70次/min，对β受体阻滞剂禁忌或不能耐受者。
托伐普坦是选择性非肽类精氨酸加压素受体拮抗剂，其作用机制不同于传统利尿剂，具有排水和升高血钠的特点。我国于2012—2013年进行的托伐普坦Ⅲ期临床研究显示，在常规治疗基础上联用托伐普坦片可有效减轻心源性水肿患者的体重、增加尿量、减轻充血体征，安全性良好[14]。2019年指南推荐，托伐普坦用于常规利尿剂治疗效果不佳、有低钠血症或有肾功能损害倾向患者。
实现GDMT的关键是遵循两个原则：个体化原则和综合治疗原则。个体化指根据每位患者的具体情况，应用适合于该患者的治疗药物和剂量。综合性原则指生活方式调整与药物相结合，药物治疗中抗心衰治疗与其他状况的治疗相结合。实现GDMT一方面对医师专业知识和技能有一定要求，另一方面也受到患者依从性的影响。提高患者依从性可从这几个方面着手，如从医院内开始治疗，通过联合和长效制剂简化给药方案以及加强医患之间的沟通等[15]。
总之，《慢性心力衰竭基层诊疗指南（2019年）》是一部为基层医务人员提供切实可行的心衰药物治疗指导的文件，这一指南也必将对提高全国心衰诊治能力及心衰综合防控水平起到积极的推动作用。
作者声明不存在利益冲突
本期继续教育测试题（均为单选题，已注册参加本栏目学习者获取Ⅱ类学分及答题二维码方法请见活页）
1．下列哪些药物是慢性射血分数降低心力衰竭（HFrEF）Ⅰ类推荐药物？
A.利尿剂、ACEI/ARB
B. β受体阻滞剂、醛固酮受体拮抗剂
C.血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂（ARNI）
D.钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）
E.以上选项均是
2．下列哪些药物不建议应用于慢性HFrEF患者？
A.地高辛
B.非甾体类抗炎药
C.血管扩张药
D.中药
E.能量代谢类药物
3．下列哪项表述不正确？
A.射血分数保留心力衰竭（HFpEF）目前是最常见的心力衰竭类型
B. HFpEF的死亡率远低于HFrEF
C. HFpEF患者更多是年长、女性，伴有多种合并症
D.目前对于HFpEF的药物治疗主要是对症治疗、合并症治疗以及预防性治疗
E.改善HFrEF预后的药物也可用于HFpEF合并症的治疗
4．下列对于慢性HFrEF患者用药的表述哪项不正确？
A.起始剂量建议从小剂量开始
B.采用逐渐滴定的方案，每隔2~4周调整一次剂量，直至达到目标剂量或可耐受最大剂量
C.病情得到缓解、控制，利尿剂仍要以最大目标剂量长期维持
D.用药过程中应严密监测患者的临床表现及药物可能出现的不良反应
E.用药过程中可通过加大随访频率，增强医患沟通来提高患者的依从性
5．《慢性心力衰竭基层诊疗指南（2019年）》推荐，NYHA心功能Ⅱ~ Ⅳ级、射血分数≤35%的窦性心律患者，心率≥（）次/min，对β受体阻滞剂禁忌或不能耐受者，可加用伊伐布雷定。
A. 65
B. 80
C. 70
D. 75
E. 90
有关慢性心力衰竭基层诊疗指南的内容见本刊2019年第10期。
