中华全科医师杂志2018年第2期刊发了刘安楠等撰写的《血红蛋白水平与非酒精性脂肪性肝病发生风险相关性队列研究》，研究结果认为血红蛋白水平、TG、BMI是非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）发病的独立危险因素^[1]，展示了一个重要的、有意义的现象。但作者没有深入分析和提出得出这种结论的科学依据，这引起了笔者的一些思考，就此谈一些不成熟的看法，与作者、读者及编者共同探讨。

首先从Hb水平升高谈起。《诊断学》中，将引起真性Hb升高的原因归纳为原发性红细胞增多症（真性红细胞增多症）和继发性红细胞与Hb增多，其中，后者又分为红细胞生成素代偿性增多（因血氧饱和度减低引起的疾病，为病理性的增加，见于严重的慢性心肺疾患，如阻塞性肺气肿、肺源性心脏病、发绀型先天性心脏病等）和红细胞生成素非代偿性增多（与某些肿瘤或肾脏病有关，如肾癌、肝细胞癌、卵巢癌、肾胚胎癌、肾上腺皮质腺瘤、子宫肌瘤、肾盂积水和多囊肾等）^[2]。这里遗漏了阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）这样一类重要的疾病。大量研究结果证实，OSA患者由于夜间频繁发生呼吸暂停和低通气，可以产生不同程度的间歇性低氧。因此，夜间脉氧饱和度监测（SpO₂）不仅可以作为诊断OSA的重要证据，同时也是评估OSA病情严重程度的重要标准^[3]。

肥胖是引发OSA最重要的独立危险因素，而血糖、血脂代谢异常又是OSA的重要病理结果^[3]。多年的研究结果显示，OSA及慢性间歇性低氧（CIH）可以引起慢性肝损害和NAFLD，且独立于肥胖因素^[4,5,6]。研究认为OSA引起的间歇低氧导致肝脏细胞发生氧化应激失衡，进而出现一系列炎症介质的变化，最终导致肝脏组织损伤。另外，TG水平升高也是肥胖及NAFLD的常见表现。

目前认为OSA所特有的CIH与普通低氧不同。首先，CIH常表现为正常氧和低氧交替，不管低氧的程度多严重，低氧解除后都会恢复到正常氧水平；其次，低氧发生的频率很高，一般5~100次/h，平均每1~5 min即发生1次，且低氧程度和血氧的变化幅度很大，正常氧与低氧之间的SpO₂差可以达到30%~70%^[7]。这个过程与缺血再灌注性损伤十分相似，可以引起大量活性氧簇（ROS）的产生。当生成的ROS超过机体对其清除能力时，就会诱导机体产生氧化应激反应，从而引起组织损伤，表现为脂质过氧化程度升高，氧化低密度脂蛋白水平升高。间歇低氧在引发氧化应激反应的同时，ROS和过氧化物作为第二信使还会启动和调节氧化还原敏感信号通道和转录因子，如低氧诱导因子（HIF）、核因子-κB （NF-κB）和激活蛋白-1（AP-1）^[8]。其中，NF-κB是细胞内最重要的氧化还原易感性转录因子，也是炎症反应的关键和启动因子。间歇性低氧产生的ROS和过氧化物能够激活NF-κB和NF-κB介导的炎症通路，其下游产物肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、IL-6等细胞因子又可作为重要的生物刺激活化NF-κB，使整个炎症反应过程呈现级联放大效应^[9]，大量氧化应激产物和炎症因子导致机体发生多器官功能障碍，肝损害则是其中一个十分重要的表现。

氧化应激炎症反应引起肝损害的过程如下：线粒体呼吸链复合体利用电子传递链生产ATP是ROS的主要来源^[10]，而肝脏含有丰富的线粒体，因此也是ROS攻击的主要器官。而线粒体中过量游离脂肪酸的氧化是导致线粒体损伤的重要原因^[11]。线粒体通过脂肪酸氧化产生ATP，为脂肪细胞提供能量，此过程会产生大量ROS。如果缺乏足够的抗氧化机制，就很容易引起肝细胞损伤。通常情况下，肝细胞比其他组织细胞含有更多的超氧化物歧化酶（SOD）和过氧化氢酶等，从而具有很强的抗氧化能力；然而当肝细胞内的ROS产量过多和抗氧化机制降低时，就很容易产生氧化应激状态，发生细胞膜脂质过氧化、细胞器功能异常、炎症反应^[12]。

CIH对肝脏的损害是一个缺氧/复氧的过程，类似于缺血再灌注损伤，涉及许多调节机制和多种细胞因子。NF-κB广泛存在于肝脏的肝实质细胞、内皮细胞、胆管上皮细胞和枯否细胞中。在肝脏组织缺血再灌注过程中，氧自由基是NF-κB的重要激活剂。CIH产生的ROS和过氧化物还可作为第二信使激活氧化还原敏感转录因子NF-κB和NF-κB介导的炎症通路，造成肝脏炎症反应，因此，阻塞性睡眠呼吸暂停的间歇低氧模式可以导致肝脏细胞呈现氧化应激状态，进而出现一系列炎症介质的变化，最终导致肝组织损伤。

在上述的研究中，如果考虑到OSA这个因素，在其研究中对受试者进行OSA问卷调查，必要时检测OSA，将Hb、BMI等与OSA等联系起来，中间的关系就会十分明了。我们查阅了该文的参考文献^{[13,14,15,16]}，均没有考虑到OSA这个因素。因此，建议日后进行相关研究时，应考虑OSA这一重要发病因素。