骨质疏松症是一种以骨量减少和骨组织微结构恶化为特征的系统性骨骼疾病， 长期骨质流失导致骨强度受损和骨折风险增加，同时易伴发肌少症，使患者的生命质量下降，甚至增加死亡风险^{［1, 2, 3, 4］}。维生素D作为一种钙调节激素^［5］，不仅可以影响骨代谢和钙稳态，还可以明显改善肌肉强度和功能、改善平衡能力、减少跌倒的发生、降低骨折风险，保持适当的维生素D水平是骨骼健康的基础，因此，维生素D是预防和治疗骨质疏松症的重要药物。自《原发性骨质疏松症基层诊疗指南（2019年）》发布以来，骨质疏松症的诊治受到基层医生的广泛关注，但指南中关于维生素D在基层骨质疏松症防治中的临床应用的内容涉及较少，基层骨质疏松症诊治率普遍较低，基层医生在维生素D的使用上还存在一定的不足。因此，本文对这一部分内容进行补充，帮助基层医生理清疑惑，规范防治策略。

1. 维生素D的来源：维生素D是一种类固醇激素，人体内其来源有两种途径^{［6, 7, 8］}，①内源性途径： 皮肤中的7-脱氢胆固醇经紫外线照射产生维生素D前体，然后转化成维生素D₃；②外源性途径： 主要来源于膳食，通过食用鱼类、蛋类、奶制品及动物内脏后，经肠道消化形成的维生素D，其中植物性膳食中主要含维生素D₂，动物性膳食中主要含维生素D₃。维生素D₂和维生素D₃均为无活性形式，两者不能相互转化，统称为维生素D，即普通维生素D。

2. 维生素D的代谢：维生素D在体内经肝脏25-羟化酶的催化合成25羟维生素D［25（OH）D］，是维生素D的主要贮存形式，反映体内维生素D的营养状态。25（OH）D在肾脏和外周组织被1α-羟化酶进一步羟化成1， 25双羟维生素D［1， 25（OH）₂D］，与组织中的维生素D受体结合，发挥激素样作用，是体内维生素D的主要活性形式，被称为“活性维生素D”^［9］。25（OH）D与1， 25（OH）₂D最后在24-羟化酶作用下失活并从胆汁排出。

3. 维生素D的生理作用：维生素D通过激活全身组织器官的维生素D受体发挥多种生物学作用。最经典的作用是与骨组织中的受体结合调节骨代谢，维生素D对于骨骼的直接作用比较复杂，其在骨吸收和骨形成过程中发挥双向作用：一方面，维生素D能够通过提高血浆钙、磷水平，调节成骨细胞和破骨细胞活性，抑制甲状旁腺激素的合成，促进骨形成与骨骼矿化^［2］；但另一方面，超大剂量的维生素D，则会加快骨吸收^［10］。此外，维生素D还具有广泛的骨骼外作用，包括对肌肉、心血管、代谢、免疫、肿瘤、妊娠和胎儿发育等多方面的影响^［11］。

补充普通维生素D或应用活性维生素D，均有利于促进钙的正平衡、减少维生素D不足引发的继发性甲状旁腺功能亢进症和骨骼矿化异常，减少骨丢失，改善肌肉功能，降低跌倒风险。因此，维生素D在骨质疏松领域一直与钙剂一起作为基础预防和治疗药物。

1. 普通维生素D在骨质疏松症防治中的应用：普通维生素D包括维生素D₂和D₃，通常用来作为骨骼健康的基本营养补充剂。有研究认为给维生素D缺乏患者每天补充大剂量的普通维生素D（>2 000 IU/d）可增加骨密度^［12］。但更多研究认为补充普通维生素D在不同人群中增加骨密度、降低骨折和跌倒风险的作用尚存争议^{［13, 14］}。所以普通维生素D在临床中主要用于骨质疏松症的预防^［1］。

目前临床应用的普通维生素D有维生素D₂和维生素D₃制剂，研究显示维生素D₂比维生素D₃在组织中清除更快^［15］，生物利用度较低^［16］，特别是在间歇大剂量给药情况下^［17］，因此国际骨质疏松基金会（International Osteoporois Foundation， IOF）推荐维生素D₃为首选制剂^［18］。

普通维生素D给药方式包括肌内注射和口服，肌内注射可以使维生素D全部附于体内，胃肠刺激小，但其个体间吸收差异性大，达到饱和状态较慢；口服给药简便易行，调整剂量方便，普通维生素D为脂溶性，需要脂肪帮助吸收，餐时服用为宜，但需每日服药，对于老年患者来说依从性可能会降低，可能会加重胃肠反应，故基层医生应根据患者具体情况选择给药方式。香港骨质疏松学会2013年香港绝经后骨质疏松临床管理指南指出，单次大剂量补充维生素D可能导致血清1， 25（OH）₂D降低甚至引起跌倒风险增加，故不推荐每年单次大剂量补充维生素D^［19］。结合2013年版中国居民膳食营养素参考摄入量建议及指南^［1］推荐意见，推荐成人维生素D摄入量为400 U/d；维生素D用于骨质疏松症防治时，剂量可为800~1 200 U/d。65岁及以上老年人因缺乏日照以及摄入和吸收障碍常有维生素D缺乏，推荐摄入量为600 U/d；可耐受最高摄入量为2 000 U/d。

2. 活性维生素D在骨质疏松症防治中的应用：活性维生素D是经过肝脏25-羟化酶和肾脏1α-羟化酶活化的维生素D类似物，是骨质疏松症的治疗药物，能够增加肠钙吸收，减少继发性甲状旁腺功能亢进，抑制骨吸收，增加患者骨密度，降低跌倒风险。目前临床应用的活性维生素D有阿法骨化醇和骨化三醇^［1］，前者需要经过肝脏完成25羟化后才具有生物活性，适用于肝脏功能正常但肾脏功能不全、1α-羟化酶功能受损的患者；后者服用后不需要经过肝脏或肾脏活化就具有生物活性，尤其适合于维生素D合成能力减弱、肝肾维生素D活化能力下降的老年人，或者有慢性肝肾疾病的患者或糖皮质激素性骨质疏松。需要注意的是活性维生素D起效快、治疗窗比较窄^［20］，在治疗期间要谨防维生素D过量或中毒。

3. 普通维生素D联合活性维生素D在骨质疏松症防治中的应用：在骨质疏松症防治中，普通维生素D主要起预防作用，活性维生素D起治疗作用，但是对于明显缺乏维生素D的骨质疏松症患者，必要时可予普通维生素D纠正维生素D的营养缺乏，同时给予活性维生素D发挥其对骨质疏松症的治疗作用^［11］。

维生素D在骨质疏松症的临床应用过程中，当患者血清25（OH）D浓度>150 μg/L（375 nmol/L）时，可能出现维生素D中毒^{［21, 22］}，通常表现为高血钙及其相关症状，如厌食、头痛、困倦、烦渴、多尿、呕吐、食欲下降、肾结石等^{［23, 24, 25］}。普通维生素D安全剂量范围宽，摄入过量导致中毒的报道较少^［21］；而活性维生素D半衰期短（4~6 h），剂量过大易中毒。因此临床应用维生素D制剂时应注意个体差异和安全性，无论使用普通维生素D，还是活性维生素D，或者两者联合治疗，都建议定期评估体内维生素D的水平，保证治疗的安全性。临床上通常采用维生素D的代谢产物来评估体内维生素D水平及代谢状况，特别是25（OH）D、1，25（OH）₂D^［26］和24 h尿钙浓度。

1. 25（OH）D：25（OH）D与血清中的维生素D结合蛋白结合，是维生素D在体内最丰富、最稳定的存在形式，半衰期长（15~20 d），反映体内由日光和膳食来源的维生素D储备，被认为是临床判断人体内维生素D水平最有价值的指标。普通维生素D的补充必须确保使血清25（OH）D水平达到阈值，即>30 μg/L（75 nmol/L），否则将不能提供理想的获益。目前临床常用的血清25（OH）D测定方法为化学发光法，本质上属于竞争性蛋白结合分析，仪器可自动化分析，避免了手工操作误差，节约成本，适合基层开展。应用普通维生素D治疗的患者每3个月监测1次血清25（OH）D，评估维生素D补充效果。

2. 1，25（OH）₂D：是维生素D的活性代谢产物，需要25（OH）D作为底物，在肾脏中的产生速度受循环中血钙和甲状旁腺激素（parathyroid hormone， PTH）水平的影响。当发生低钙血症或维生素D缺乏时，会引起继发性甲状旁腺功能亢进，通过刺激肾脏1α-羟化酶的活性仍能维持血清1， 25（OH）₂D的水平正常。1， 25（OH）₂D的降低通常不是因为体内25（OH）D不足，而是因为肾脏的1α-羟化酶不足引起，常见于肾功能不全的患者，并且其半衰期过短，不能准确反映体内维生素D状态。给予活性维生素D治疗者，不能根据25（OH）D水平判断药物剂量是否足够，而应根据血清PTH水平和骨转换生化指标判断药物的疗效^［11］，另外还需监测血清钙及24 h尿钙浓度^［27］，根据其水平调整药物剂量，避免药物过量所引发的高钙血症或高尿钙，保证治疗的安全性^［28］。

3. 尿钙监测：基层骨质疏松防治中尿钙检测容易实施，一般认为24 h尿钙>7.5 mmol（300 mg）为高钙尿症^［29］。生理剂量补充普通维生素D导致高钙血症的风险较小，不需常规监测血钙及尿钙，而活性维生素D及其类似物导致高钙尿症的风险明显高于普通维生素D，剂量越大，发生风险越高。用药期间一旦发现高尿钙，应立即减量或停药^［11］。

综上，维生素D在骨质疏松的防治中扮演着独特的、其他抗骨质疏松药物不可替代的角色，需纳入骨质疏松症防治的全程管理，其中普通维生素D是维持骨骼健康的重要营养素，活性维生素D是防治骨质疏松症的有效药物。基层医生在骨质疏松症防治工作中，应按照骨质疏松症诊疗指南的原则合理安全地使用维生素D。