传统降脂药物主要包括他汀类药物［主要降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）］和贝特类药物［主要降低甘油三酯（TG）］。而新型降脂药物通常是指作用于新的降脂靶点和/或采用了新的制药技术，如近几年在我国上市的前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9）单克隆抗体（单抗），待上市的PCSK9小干扰RNA（siRNA）、载脂蛋白（a）［Apo（a）］反义寡核苷酸（ASO）等生物降脂制剂。鉴于降脂药物对动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）防治的重要作用，本文选择了临床应用前景较大的几类新型降脂药物进行介绍，以拓展思维、提升降脂药物临床应用能力。

PCSK9是调控低密度脂蛋白（LDL）受体数量的关键蛋白。血液中LDL的清除主要通过肝细胞表面LDL受体将LDL摄取至肝细胞内进一步代谢，在肝细胞内释放LDL后，LDL受体将返回肝细胞表面继续摄取血液中的LDL，如此循环往复，以降低血浆LDL-C水平。而血浆中的PCSK9调控着肝细胞表面的LDL受体数量，LDL受体一旦与PCSK9结合将在肝细胞溶酶体内发生降解，而不能返回肝细胞表面继续摄取血液中的LDL。可见，PCSK9抑制剂是通过抑制LDL受体降解、增加可循环使用的LDL受体数量，从而降低血浆LDL-C水平。PCSK9抑制剂是目前研发最成功的新型降脂药物，研发种类也最多，包括单抗、siRNA、疫苗和口服制剂等。

1.PCSK9单抗：依洛尤单抗、阿利西尤单抗是PCSK9抑制剂的代表药物，二者均已顺利在欧美以及我国上市，且有可靠的心血管获益的循证医学证据（FOURIER研究和ODYSSEY Outcomes研究）^{［1, 2］}。目前有2项临床试验为PCSK9单抗用于≤12岁的杂合子型家族性高胆固醇血症（HeFH）儿童提供了证据。ODYSSEY KIDS研究纳入了42例8~17岁接受常规降脂治疗后LDL-C仍≥3.4 mmol/L、体重≥25 kg的HeFH患儿，以体重50 kg为界予以不同剂量的阿利西尤单抗联合治疗，LDL-C降幅可达46%，不良反应率达50%~90%，但多为轻微不良反应（最常见的为注射部位反应），仅2例患儿因不良事件而停药^［3］。HAUSER-RCT研究纳入了157例10~17岁接受常规降脂治疗后LDL-C仍≥3.4 mmol/L的HeFH患儿，随机给予依洛尤单抗（420 mg皮下注射，每月1次），LDL-C平均降低1.8 mmol/L、平均降幅38.3%，不良事件发生率与安慰剂组相当^［4］。最近一项研究纳入了已接受最大耐受量他汀类药物治疗的ASCVD或高危人群2 176例，随机接受阿利西尤单抗（75/150 mg皮下注射，每2周1次）或安慰剂治疗，每半年测试1次认知功能，结果显示阿利西尤单抗治疗2年对患者认知功能无不良影响^［5］。这是继EBBINGHAUS研究（依洛尤单抗）之后再次证实PCSK9单抗治疗不影响认知功能的又一项随机对照试验（RCT）。近期发表的FOURIER-OLE研究则进一步证实了依洛尤单抗长期应用（最长达8.4年）的心血管获益和安全性^［6］。

目前PCSK9单抗的主要适应证是经常规药物治疗LDL-C不能达标或他汀类药物不耐受的成人ASCVD患者或高危人群（包括HeFH），常规用法是每2周1剂、居家皮下注射。此外，我国批准依洛尤单抗用于成人或>12岁的纯合子型家族性高胆固醇血症（HoFH）青少年，推荐用法是1次皮下注射3剂（420 mg）、每4周1次。PCSK9单抗的平均LDL-C降幅可达60%，总体安全性良好，轻中度肝功能不全或肾功能不全患者无需调整剂量。少数患者可能出现注射部位反应，如硬结、发红等，一般在使用初期出现，多数患者可耐受。需要强调的是，PCSK9单抗应在他汀类药物治疗基础上联合使用（他汀类药物不耐受者除外），这一点对家族性高胆固醇血症患者尤为重要。需注意，上述两种PCSK9单抗均未获批用于≤12岁的家族性高胆固醇血症患儿，亦无妊娠女性使用数据。

2.PCSK9-siRNA：第二类成功研发的PCSK9抑制剂为siRNA制剂英克西兰（inclisiran），该药进入血液后通过N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）特异性识别肝细胞表面独有的去唾液酸糖蛋白受体（ASGPR）而靶向性的进入肝细胞，在肝细胞内借助RNA诱导沉默复合物特异性裂解编码PCSK9蛋白的信使RNA，从而影响PCSK9蛋白的翻译与合成。siRNA的突出优势是作用持久，注射1剂疗效最长可达半年，有利于提高患者依从性。3项三期RCT——ORION-9、10、11均证实，英克西兰具备持久的降LDL-C的效果（皮下注射300 mg，每半年1次，可在他汀类药物治疗的基础上进一步降低LDL-C，降幅达48%~52%），同时总体安全性、耐受性良好^{［7, 8］}。2021年12月，英克西兰先后被欧洲和美国批准用于治疗原发性高胆固醇血症（包括HeFH、非家族性）或混合型血脂异常。有关英克西兰心血管结局的RCT——HPS4/TIMI65/ORION-4正在进行中，拟从英国、美国150家中心纳入ASCVD患者15 000例，干预5年，以评价英克西兰降低LDL-C的长期有效性、心血管获益及安全性，预计2026年可获知研究结果。近期公布的ORION-9、10、11探索性终点分析显示，英克西兰可降低主要不良心血管事件（MACE）的相对风险达26%^［9］，这进一步增加了同行们对HPS4/TIMI65/ORION-4研究的信心和期待。

3.PCSK9疫苗：PCSK9疫苗的降脂机制是通过接种抗原肽诱导机体持续性产生PCSK9特异性抗体，主要研发价值在于可能获得长达1年的超长效降低LDL-C的效果，但研发难度大。目前有2种AFFITOPE^®肽疫苗候选品AT04A和AT06A已完成单盲、随机、安慰剂对照一期临床试验（NCT02508896）^［10］，其中AT04A显示出了降低LDL-C的活性的效果，具备进一步研发的潜力。

4.口服PCSK9抑制剂：MK-0616是生物可利用的大环肽类口服PCSK9抑制剂，其二b期临床试验纳入了原发性高胆固醇血症患者381例（其中39%的患者确诊ASCVD），结果显示MK-0616呈剂量依赖性的降低LDL-C水平，最大降幅达60.9%，耐受性与安慰剂组相似^［11］。其他多种小分子口服PCSK9抑制剂也在积极研发中，NNC0385-0434已进入二期临床试验。口服PCSK9抑制剂的主要优势在于简便、安全，适用于难以接受或不耐受注射剂型的患者。

HMG辅酶A还原酶是胆固醇合成通路的限速酶，是他汀类药物的作用位点。ACL位于胆固醇合成通路的最上游，细胞内胆固醇合成的原料乙酰辅酶A系通过ACL裂解柠檬酸而生成。因此，ACL抑制剂可减少细胞内乙酰辅酶A的生成从而减少胆固醇合成，并因细胞内胆固醇合成减少而上调肝细胞LDL受体，从而降低血浆LDL-C水平。

贝派地酸（bempedoic acid）是一种成功研发的口服ACL抑制剂，其属于前体药，在肝脏中被激活，选择性抑制肝细胞内胆固醇合成，而在骨骼肌细胞中不被激活，这可能避免肌肉相关不良反应；此外，其在抑制ACL的同时可上调一磷酸腺苷活化蛋白激酶（AMPK）活性，从而对糖代谢产生有利影响。一至三期临床试验数据显示，贝派地酸单用时LDL-C降幅约为30%；与他汀类药物联合使用可使LDL-C进一步降低17%~22%；与依折麦布联合使用，可使LDL-C进一步降低28.5%，总降幅达48%；他汀类药物治疗基础上联合贝派地酸/依折麦布固定复方片剂，可使LDL-C进一步降低38%，总体安全性、耐受性良好，但高尿酸血症、痛风发生率高于安慰剂组^［12］。关于贝派地酸的4项三期RCT事后分析显示，对于不同糖代谢背景的受试者，贝派地酸治疗12~52周，LDL-C降低的效果无差异，且可轻度降低糖尿病和糖尿病前期患者的糖化血红蛋白^［13］。鉴于上述临床试验的结果，贝派地酸、贝派地酸/依折麦布固定复方片剂（180/10 mg）已于2020年在欧美先后获批上市，用于治疗LDL-C不达标的原发性高胆固醇血症（包括HeFH）或ASCVD患者^［12］。最新发布的CLEAR Outcomes研究证实，贝派地酸180 mg/d可使ASCVD或ASCVD高危但他汀类药物不耐受患者的MACE风险降低13%^［14］。鉴于上述证据，预计贝派地酸将被最新指南推荐作为二线降脂药物用于降低ASCVD风险。此外，我国人群主诉他汀类药物不耐受者较多，因此该药可能在我国上市。

ANGPTL3是调控极低密度脂蛋白（VLDL）代谢的关键蛋白，其抑制剂可显著降低血浆TG、LDL-C水平，降脂机制包括上调脂蛋白酯酶（LPL）、内皮脂酶（EL），减少肝脏VLDL分泌，增加肝脏通过非LDL受体依赖途径摄取VLDL残粒和LDL颗粒等。导致ANGPTL3水平降低的遗传变异可降低冠心病风险达39%，这是研发ANGPTL3抑制剂类药物的重要依据，研发的优势适应证为HoFH和中度高甘油三酯血症（HTG）。目前研发中的ANGPTL3抑制剂包括单抗、ASO、siRNA等，后二者均作用于RNA水平，统称为小核酸药物。

1.ANGPTL3单抗：evinacumab是全人源ANGPTL3单抗，可静脉或皮下注射，三期RCT纳入了65例HoFH患者，结果显示在已使用所有可获得的降脂药物（包括洛美他派、米泊美生等国外已上市的用于HoFH的降LDL-C新药）、血脂净化的基础上，evinacumab仍可进一步降低LDL-C近50%^［15］。美国于2020年2月批准其用于≥12岁HoFH患儿或成人HoFH患者，推荐剂量为15 mg/kg静脉注射、每4周1次。目前，evinacumab治疗5~11岁HoFH儿童的单臂、开放标签、剂量探索三期临床试验（NCT04233918）正在进行中，其结果将为该药用于低龄HoFH患儿提供依据。

evinacumab治疗重度HTG的初步研究提示，TG降幅差异巨大（6例TG≥1 000 mg/dl的患者，TG降幅0.9%~93.2%），可能归因于基因突变类型^［16］。另一项二期临床试验（NCT03452228）纳入了51例重度HTG伴胰腺炎病史的患者，按基因型分为3组，即家族性乳糜微粒综合征（FCS）、多因素乳糜微粒综合征（MCS）、多基因重度HTG，予以evinacumab 15 mg/kg静脉注射、每4周1次，结果显示治疗24周时FCS患者TG降幅平均为7.7%、MCS患者为75.7%、多基因重度HTG患者为71.4%。据此，2021年启动了一项新的二期临床试验（NCT04863014），拟纳入120例重度HTG伴胰腺炎病史患者（排除基因确诊的FCS），其结果将为重度HTG相关胰腺炎患者的二级预防提供依据。

2.ANGPTL3-ASO：vupanorsen是一种皮下注射的ANGPTL3-ASO，目前已完成用于我国和日本健康受试者的耐受性和药代动力学的一期临床试验，治疗家族性高胆固醇血症患者的研究尚在一期临床试验进行中。目前针对中度HTG的二期临床试验主要有2项，一项纳入了2型糖尿病、脂肪肝、超重、TG>1.7 mmol/L的受试者105例，发现vupanorsen（最大剂量80 mg、每4周1次）可显著降低空腹TG水平，最大降幅达44%，总体安全性良好^［17］。另一项是最新发布的TIMI-70研究，纳入了接受他汀类药物治疗的中度HTG患者286例，以非高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平为主要终点，结果显示虽然TG最大降幅达58.8%，但非HDL-C最大降幅为27.7%，而载脂蛋白（Apo）B最大降幅仅为15.1%；此外，最大剂量组（160 mg、每2周1次）转氨酶升高3倍以上者的比例达39%^［18］。上述研究结果似乎不足以支持进一步开展vupanorsen对心血管结局影响的大规模临床试验。有关vupanorsen治疗重度HTG患者的单臂、开放标签二期临床试验的有限数据显示，3例FCS患者TG平均降低32.8%，4例家族性部分脂肪营养不良（FPLD）患者TG降低59.9%^［19］。

3.ANGPTL3-siRNA：ARO-ANG3是ANGPTL3 mRNA的siRNA研发产品，其优势在于较单抗或ASO作用更持久。一期临床试验中，对22例已接受降脂治疗的高胆固醇血症患者进行ARO-ANG3皮下注射后，LDL-C最大降幅平均为42%，5例TG升高患者TG最大降幅为79%~88%。目前有2项关于ARO-ANG3的二期临床试验正在进行，一项是针对混合型血脂异常患者的研究（NCT04832971），已纳入接受了他汀类药物治疗、LDL-C≥1.8 mmol/L（或非HDL-C≥2.6 mmol/L）且TG为1.7≥~≤5.6 mmol/L的患者204例，随机、双盲接受2次ARO-ANG3或安慰剂皮下注射，主要终点为24周时TG降幅，次要终点为安全性及其他血脂指标，预计2024年12月得出结果。另一项是针对HoFH患者的开放标签研究（NCT05217667），已纳入基因确诊的≥16岁的HoFH患者18例，接受最大耐受量降脂治疗后LDL-C>2.6 mmol/L，第1、84天分别接受2次不同剂量的ARO-ANG3皮下注射，主要终点为24周时LDL-C降幅和安全性，预计2025年5月得出结果。

ApoC3是调控乳糜微粒和VLDL代谢的关键载脂蛋白，机制主要是与抑制LPL活性有关。ApoC3抑制剂通过上调LPL活性促进乳糜微粒、VLDL脂解其所含的TG，从而降低血浆TG水平。目前研发中的ApoC3抑制剂主要包括ASO和siRNA两类小核酸药物。

1.ApoC3-ASO：①volanesorsen：volanesorsen是第2代ApoC3-ASO，主要针对3类难治性重度HTG，即FCS、MCS、FPLD。三期随机对照试验APPROACH结果显示，volanesorsen可使成年FCS患者TG平均下降77%^［20］。因该研究结果显示48.5%的受试者血小板计数低于10万个/μl，遂未在美国获批上市，而2019年5月欧洲批准其上市（商品名Waylivra^®），但仅限用于治疗饮食和其他降脂药物疗效不佳的成年FCS患者。另一项三期临床试验COMPASS结果显示，volanesorsen治疗后，76例成年MCS患者TG的平均降幅达71.2%（安慰剂组38例患者TG平均降幅为0.9%），总体安全性良好，volanesorsen组患者血小板计数低于10万个/μl者有9例（11.8%），低于5万个/μl者仅1例（1.3%）^［21］。②olezarsen（AKCEA-APOCⅢ-L_Rx）：olezarsen是第3代ApoC3-ASO，因其结构上增加了GAlNac而具有更强的肝脏靶向性。二期临床试验纳入了ASCVD或ASCVD高危伴中度HTG（TG 2.3~5.6 mmol/L）患者114例，随机接受不同剂量的olezarsen或安慰剂治疗，每1、2、4周皮下注射，24周时TG平均降幅达60%，52周时显示安全性良好，无血小板减少或肝肾不良事件，具有很好的研发前景^［22］。在此基础上，一项三期临床试验（NCT05610280）近期启动，拟纳入轻中度HTG伴ASCVD或重度HTG伴ASCVD高危的受试者1 312例，以进一步评估olezarsen的疗效与安全性；另有两项olezarsen治疗重度HTG的三期RCT（NCT05079919，NCT05552326）正在进行，分别计划纳入540例、390例TG≥5.65 mmol/L的患者。此外，BALANCE研究（NCT04568434）已纳入成年FCS患者66例，拟随机、双盲接受olezarsen或安慰剂治疗（每4周1次，皮下注射）49周，之后将继续进行开放标签延长研究，所有受试者均可接受olezarsen治疗共49周。针对曾接受volanesorsen治疗或使用上市后的Waylivra^®但因不良反应停药的FCS患者，目前也有三期开放标签研究（NCT05185843）在进行，拟纳入30例受试者，予以olezarsen治疗49周，主要终点是发生血小板计数减少及其低于5万个/μl受试者的比例。可见该药临床应用前景较好，适用人群包括轻中度HTG合并ASCVD患者，重度HTG患者，以及FCS（包括volanesorsen不耐受）等患者。

2.ApoC3-siRNA：ARO-APOC3是ApoC3 mRNA的siRNA研发产品，关于其的临床试验也主要针对HTG人群。与其他siRNA药物相似，其主要优势在于单次注射后疗效持久，可维持3~6个月。ARO-APOC3的一期临床试验（NCT03783377）已完成，纳入健康志愿者、HTG、FCS共112例，初步结果显示TG最大降幅达55%，无严重安全性不良事件^［23］。目前，ARO-APOC3治疗轻中度HTG（NCT04998201）、重度HTG（NCT04720534）、FCS（NCT05089084）的临床试验也正在进行中。

多项研究证实Lp（a）可增加心血管剩余风险，目前研发中的降Lp（a）的药物主要有Apo（a）-ASO和Apo（a）-siRNA两类小核酸药物。

1.Apo（a）-ASO：pelacarsen（TQJ230）是成功研发的第2代肝细胞靶向性Apo（a）-ASO，其结构上的GalNAc特异性与肝细胞ASGPR结合，从而实现药物的高效靶向递送，药物的稳定性、特异性增强且作用时间延长。二期临床试验纳入了Lp（a）≥60 mg/dl或150 nmol/L的心血管疾病患者286例，证实了其降Lp（a）疗效显著，最大降幅达98%，且肝肾功能、血小板计数等安全性指标良好^［24］。旨在观察心血管结局的临床试验——Lp（a）-HORIZON研究已纳入了全球多中心的Lp（a）≥70 mg/dl的ASCVD患者8 308例（包括我国的476例），所有患者均已接受标准二级预防和危险因素优化管理，在此基础上随机接受pelacarsen 80 mg或安慰剂每月1次皮下注射，主要终点为整体人群以及Lp（a）≥90 mg/dl亚组的复合MACE风险，该研究结果将为Lp（a）能否成为降低ASCVD风险的靶点提供重要证据。

2.Apo（a）-siRNA：正在研发中的Apo（a）-siRNA有SLN360和AMG890（olpasiran），一期临床试验证实二者的Lp（a）降幅均达90%以上，且耐受性良好。二期临床试验OCEAN（a）-DOSE纳入了ASCVD伴Lp（a）>150 nmol/L的受试者281例，结果显示每3个月75 mg或更高剂量的olpasiran治疗36周后，患者的Lp（a）降幅达97.4%~101.2%，且安全性、耐受性良好^［25］。目前，三期大规模、多中心、双盲RCT——OCEAN（a）已正式启动，主要终点为复合MACE，计划纳入6 000例受试者，预计2026年完成，该研究将为Lp（a）相关心血管剩余风险的管理提供证据。

总之，脂代谢调控通路的进一步阐明、孟德尔随机分析法在血脂领域的应用、生物制药技术的长足发展等，共同促进了新型降脂药物的研发。PCSK9抑制剂是强化降低LDL-C需要联合治疗时的优化选择；ACL抑制剂贝派地酸是他汀类药物不耐受者的替代选择；ANGPTL3单抗evinacumb是HoFH降脂领域的一大突破；ANGPTL3抑制剂、ApoC3抑制剂为不同HTG患者提供了多种选择，后者尤其适用于包括FCS在内的重度HTG患者；对于Lp（a）相关心血管剩余风险管理的难题，Apo（a）-ASO/siRNA未来可期。各类新型降脂药物的基本情况总结如表1。上述新型降脂药物的问世为我们带来了更多选择，为攻克难治性血脂异常、血脂相关心血管剩余风险带来了新希望。

点击查看表格

表1

几类临床应用前景广阔的新型降脂药物

表1

几类临床应用前景广阔的新型降脂药物

类别（降脂机制）	主要降脂靶点	主要研发种类	剂型	适应证（未来可能适用的人群）	研发阶段
PCSK9抑制剂	LDL-C	单抗	针剂	LDL-C难以达标的ASCVD患者或高危人群，包括他汀类药物不耐受者和FH患者	国内上市、国外上市
		siRNA	针剂	同单抗，单抗依从性欠佳者优选此类药物	国外上市
		疫苗	针剂	同单抗，单抗依从性欠佳者优选此类药物	一期临床试验
		大环肽	口服	同单抗，不接受/不耐受针剂者优选此类药物	二期临床试验
ACL抑制剂	LDL-C	贝派地酸	口服	LDL-C不达标的ASCVD患者或高危人群，包括他汀类药物不耐受者（优选）和FH患者	国外上市
ANGPTL3抑制剂	LDL-C、TG	单抗	针剂	HoFH、重度HTG患者	国外上市、二期临床试验
		ASO	针剂	HoFH、中度和重度HTG患者	一、二期临床试验
		siRNA	针剂	HoFH、中度HTG患者（单抗/ASO依从性欠佳者优选）	二期临床试验
ApoC3抑制剂	TG	ASO	针剂	家族性乳糜微粒综合征患者	国外上市
		siRNA	针剂	重度HTG患者（ASO依从性欠佳者优选）	一、二期临床试验
Apo（a）抑制剂	Lp（a）	ASO	针剂	高Lp（a）血症患者	三期临床试验
		siRNA	针剂	同ASO针剂，ASO依从性欠佳者优选	二、三期临床试验

注：PCSK9为前蛋白转化酶枯草溶菌素9，ACL为三磷酸腺苷柠檬酸裂解酶，ANGPTL3为血管生成素样蛋白3，Apo为载脂蛋白，LDL-C为低密度脂蛋白胆固醇，TG为甘油三酯，Lp（a）为脂蛋白（a），单抗为单克隆抗体，siRNA为小干扰RNA，ASO为反义寡核苷酸，ASCVD为动脉粥样硬化性心血管疾病，FH为家族性高胆固醇血症，HoFH为纯合型家族性高胆固醇血症，HTG为高甘油三酯血症