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时隔12年，美国胸科学会联合美国感染病学会更新《社区获得性肺炎（CAP）诊断和治疗指南》。本版指南仍面向免疫正常成人，主要更新点在于：（1）更倾向于使用肺炎严重度指数进行病情严重程度评估；（2）明确放弃医疗护理相关性肺炎概念，代之以危险因素评估耐药菌风险；（3）结合耐药菌流行病学推荐经验性治疗方案；（4）对于怀疑有吸入性肺炎可能的患者，不必在常规经验性治疗基础上加用抗厌氧菌药物，除非出现脓胸或脓肿；（5）病原学检查更具针对性，同时强调抗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）及铜绿假单胞菌治疗的病原学证据和危险因素；（6）提出以降钙素原（PCT）判断是否启动经验性抗菌药物治疗证据尚不充分；（7）明确激素只用于伴脓毒症休克患者；（8）5～7 d内临床症状改善的患者不推荐影像学随访。指南颁布后，有学者对经验性抗感染药物推荐提出了一定担心，尤其是在喹诺酮药物的不良反应、对住院轻症患者是否有必要应用β-内酰胺类药物联合大环内酯类治疗以及门诊流感检查阳性患者是否必要使用抗菌药物等方面，同时建议在未来研究和下一版指南中对以上问题进行解答。
免疫抑制人群是未来研究另一重点，目前各国CAP指南中的推荐意见均不涵盖此类患者。全球多中心研究显示，免疫抑制患者细菌病原谱与免疫正常患者并无差异，但真菌感染、非结核分枝杆菌及非流感病毒更为常见。对于感染人类免疫缺陷病毒（HIV）的患者，阿片类药物是常用的止痛药物，但会增加患者CAP的发生率，因此建议尽量避免或减少阿片类药物使用。
关于CAP病情严重评估的研究从未间断。Fahim等发现成纤维细胞因子21（FGF21）参与糖、胰岛素及线粒体能量代谢过程，而重症感染往往使这一过程失衡。利用FGF21预测患者30 d病死率，ROC曲线下面积明显优于CURB-65。AIM/CD5L是巨噬细胞凋亡抑制因子，我国学者曹具发现其对脓毒症28 d死亡的预测ROC曲线下面积为0.86（95% CI: 0.79~0.92）高于SOFA评分0.77（95% CI:0.67~0.89），该结果在成人验证队列中得到了证实。在病毒性肺炎方面，我国学者瞿介明、周敏、张欣教授团队提出了基于6个危险因素的病毒性肺炎28 d死亡预测模型（表1），以12分为界值的敏感性和特异性分别为77.6%和77.8%，优于目前常用评分。高水平肾上腺髓质素原、pro-BNP、IL-6即使在无心脏基础病患者中亦可有效预测短期及长期心脏不良事件的发生。
病毒性肺炎28 d死亡预测模型
病毒性肺炎28 d死亡预测模型
| 危险因素 | 得分 |
|---|---|
| 多肺叶浸润 | 5分 |
| 外周血淋巴细胞计数<0.8×109/L | 4分 |
| 合并细菌感染 | 4分 |
| 现吸烟 | 3分 |
| 曾吸烟 | 3分 |
| 高血压 | 2分 |
| 年龄≥60岁 | 2分 |
最新证据显示，CAP患者经验性使用广谱抗菌药物（抗MRSA或铜绿假单胞菌药物）不改善预后，反而增加住院时间和病死率。在缺乏检测结果情况下，有研究设计了10个因素的CAP耐药菌感染风险评估表（表2），有效降低了广谱抗菌药物使用而不影响患者预后。2019年，借助C反应蛋白、PCT、评分或快速病原诊断方法指导抗菌药物合理使用的研究呈现快速发展趋势。NEJM和ERJ分别刊登两项随机对照试验（RCT）研究结果，证实慢性阻塞性肺疾病（COPD）住院患者低水平C反应蛋白时可不使用抗菌药物。而当急性加重期COPD患者PCT<0.25 μg/ml时，抗菌药物使用超过24小时无更多获益。病原快速分子诊断技术的发展已将检测缩短至了数小时内，MRSA耐药基因快速检测可有效减少机械通气患者抗MRSA药物的使用时间。但是病毒快速分子诊断技术（POCT）指导抗耐药菌治疗的受益似乎受到耐药率影响，而不能一概而论。POCT在严重下呼吸道感染指导抗菌药物使用的价值仍需要进一步评估。
社区获得性肺炎耐药菌感染风险评估表
社区获得性肺炎耐药菌感染风险评估表
| 主要标准 | 次要标准 |
|---|---|
| 既往60 d内使用抗菌药物（2分） | 既往60 d内曾住院（1分） |
| 长期居住护理机构（2分） | 慢性肺疾病史（1分） |
| 留置胃管（2分） | 能生活自理（1分） |
| 既往120 d内耐药菌感染史（2分） | 使用抑制胃酸药物（1分） |
| 外伤（1分） | |
| MRSA定植史（1分） |
注：<4分为耐药低危，不联合抗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌及抗铜绿假单胞菌药物；≥4分为耐药高危，建议联合抗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌及抗铜绿假单胞菌药物
2019年，NEJM、JAMA和CID分别发表Omadacycline和Lefamulin两种针对CAP新药物的Ⅲ期临床研究结果。Omadacycline作为一种米诺环素衍生物克服了传统四环素"泵出"和"核糖体保护"的耐药机制。Lefamulin则是20年来首个治疗CAP的新机制药物，作为半合成截短侧耳素菌素类抗菌药物，可与细菌核糖体结合抑制细菌蛋白合成，能够覆盖常见革兰阳性菌、MRSA、非典型病原体及流感嗜血杆菌。在治疗肺炎严重指数Ⅱ~Ⅳ级CAP患者中两药均获得了不劣于莫西沙星的疗效。在欣喜于获得重要的CAP单药治疗新方案同时，我们必须清醒的认识到，如何合理定位药物、寻找适应人群、避免重蹈耐药覆辙是我们应该进一步深思的。
除抗菌药物外，辅助药物仍是重症CAP的研究热点。Elizabeth首次通过RCT研究证实，肺炎伴脓毒症老年患者短期使用高剂量辛伐他汀（80 mg/d×7 d）可以改善中性粒细胞功能、器官功能及远期生存率，结果在AJRCCM发表。CAL02作为一种新型抗毒素脂质体，具有中和细菌毒素作用。Lancet ID发表的一项RCT研究显示，重症肺炎链球菌肺炎患者SOFA及APECH Ⅱ评分在使用CAL02组降低更明显。但是，以上两项研究的样本量分别只有60例和19例，且辅助药物的疗效通常会受到如病情严重程度、发病时间、炎症反应类型等多种因素影响，其疗效尚需更大样本量研究证实。
诊断呼吸机相关肺炎（VAP）、区分耐药菌感染和定植是临床难题，给诊疗带来了巨大挑战。美国芝加哥大学Walter及Wunderink教授研究团队研究显示，当肺泡灌洗液中性粒细胞<50%时，可排除细菌性VAP，其阴性预测值接近100%。由于巨噬细胞在固有免疫中处于细菌传感和中心粒细胞募集的中心地位，研究者还试图通过巨噬细胞基因转录情况来诊断VAP。尽管中性粒细胞募集不单纯受巨噬细胞控制，且肺泡巨噬细胞基因转录也受到其他微生物影响而没有展现出更优的诊断准确性，但此项研究着实是鼓舞人心的，它为VAP的诊断提供了重要的新方法和思路。
在治疗方面，新型抗菌药物Ceftolozane-tazobactam在治疗医院获得性肺炎Ⅲ期临床试验中，显示了与美罗培南相似的疗效和安全性。美国食品和药物管理局（FDA）2019年还批准了Recarbrio（亚胺培南、西司他丁、瑞拉巴坦复合制剂）和cefiderocol（头孢地尔，新型铁载体头孢菌素）两种新型抗菌药物用于复杂尿路感染，其具备良好的抗革兰阴性杆菌活性，何时能够将其用于医院获得性肺炎的治疗，我们拭目以待。此外，噬菌体治疗细菌感染又重回人们视野，Prazak等通过动物RCT研究证实，噬菌体治疗MRSA所致VAP大鼠疗效与替考拉宁相同，但噬菌体能否为耐药菌感染治疗揭开新篇章还需要克服快速筛选、快速耐药及给药剂型选择等多重困难。
2019年美国胸科学会发布Microbiological Laboratory Testing in the Diagnosis of Fungal Infections in Pulmonary and Critical Care Practice。该指南对不同人群、不同种类真菌血清学、核酸检测、肺泡灌洗液检查的使用进行了详细的推荐和解读，推荐内容尤为实用。
在侵袭性真菌病诊断方面，有研究发现半乳甘露聚糖检测（GM试验）在流感危重症患者继发侵袭性曲霉菌病（IPA）中诊断敏感性差，不能据GM试验除外IPA。南京医科大学苏欣、施毅教授团队发现血清和肺泡灌洗液穿透素3（PTX3）可作为诊断非中性粒细胞缺乏患者IPA的标志物，以血清PTX3 2.3 ng/ml作为分界值诊断IPA的敏感性和特异性分别为79.8%和72.1%。对于儿童、青少年及青年急性髓系白血病患者，发表在JAMA的一项RCT研究显示，与氟康唑相比，卡泊芬净预防性治疗可显著降低患者发生侵袭性真菌病的风险。
2015—2019年通过我国进行的全国多中心前瞻性研究显示病毒性肺炎约占CAP的39%，研究首次提出免疫正常成人非流感病毒性肺炎病情严重程度及预后与流感病毒性肺炎一致，论文发表在权威呼吸杂志ERJ。有研究发现不同基因型呼吸道合胞病毒（RSV）所致婴儿呼吸道感染病情严重程度不同。在感染初期，鼻咽部高病毒载量而后快速下降往往提示预后更好。老年RSV感染住院患者出现肺炎及死亡的比例甚至高于流感病毒感染。
RSV感染对于骨髓移植患者可能是致命的，CID杂志发表的一项RCT研究比较了成人骨髓移植后RSV感染患者口服和雾化吸入利巴韦林的疗效，并未发现二者对患者预后影响存的差异，提示口服利巴韦林也可作为治疗选择。
2019年，ERJ、Lancet ID连续刊登多篇结核流行病学研究及病死率荟萃分析，揭示了寻求庇护者中潜伏结核的发病率、治疗情况并对接触结核患者后发生结核风险进行了评估。我国学者通过全国多中心调查描绘了我国多耐药结核（MDR-TB）的基因多态性和基因型，为MDR-TB防治和药物选择提供了重要数据。此外，南非开普敦大学肺感染与免疫学中心Tawanda Gumbo教授科研团队描绘了全球首个MDR-TB患者的肺结核性空洞转录组学图谱。通过对比纤维化空洞的边缘、空洞壁的中心、空洞壁的内腔边缘、空洞壁的内腔与空气接触界面、远端呼吸道、口腔近端、痰液与正常肺组织RNA转录组差异，发现了数种新的人免疫系统对MDR-TB应答有关的信号通路，为解释肺结核性空洞产生和免疫系统麻痹提供了重要的病理分子机制理论基础。
目前结核诊断最大的难题在于无法区分感染和潜伏结核，以及免疫抑制人群如HIV患者的结核诊断。因此结核特异性CD8+T细胞内细胞因子、铁离子代谢生物标志物均被研究用于区分感染与潜伏感染，并取得了良好的效果，其中以铁离子代谢三种标志物为基础建立的模型鉴别结核与健康人群、潜伏结核、肺炎的ROC曲线下面积均>0.83。
利奈唑胺虽可改善耐药结核患者结局，但最新研究显示，对利福平敏感结核感染患者，强化治疗期使用利奈唑胺8周代替乙胺丁醇安全性相同，无更多获益。耐药结核治疗是结核病防治的重要问题之一。2019年FDA通过抗耐药结核新药pretomanid。Ⅱb期临床实验中，pretomanid+贝达喹啉+吡嗪酰胺+莫西沙星（仅利福平耐药时加用莫西沙星）方案比HRZE标准方案展现出了更好的杀菌活性，此优势在利福平耐药、吡嗪酰胺敏感的结核感染患者中得到了最大体现。NEJM发表Ⅲ期临床试验，证实对喹诺酮类敏感的耐药结核患者可使用高剂量莫西沙星+氯法齐明+乙胺丁醇+吡嗪酰胺短程疗法（9~11个月），与WHO建议的标准剂量莫西沙星20个月方案疗效和安全性相同。而另一种新药，delamanid则未能在耐药结核Ⅲ期临床实验中获得有效的确切证据，其治疗价值仍不肯定。
结核高发地区免疫抑制患者的药物预防极为重要，但因疗程长、患者依从性差而疗效不一。一项Ⅲ期临床研究证实，1个月利福喷丁+异烟肼方案在HIV患者预防治疗中疗效并不劣于9个月异烟肼方案，且治疗完成率有明显提高。在疫苗研究方面，新型候选疫苗M72/AS01E使非洲HIV阴性潜伏结核患者3年结核发病率降低50%。以上两项研究均发表于NEJM，或可成为潜伏结核患者的重要防治方法。目前对于结核患者的预后评估尚缺乏可靠方法。有研究显示，对于病原明确的肺结核患者，低撕裂原反应及铁调素升高提示预后不良。
2019年Respir Med刊载多篇关于非结核分枝杆菌文章，描述了非结核分枝杆菌非空洞结节性支气管扩张自然病程、堪萨斯分枝杆菌肺病不良预后因素及结局。研究显示BMI<18.5 kg/m2、吸入激素、支气管镜获取标本抗酸染色≥2级提示非结核分枝杆菌肺病后期进展可能性大，建议加强此类人群随访。治疗方面，有学者尝试使用替加环素治疗脓肿分枝杆菌，尽管获得明显临床疗效，但微生物学改善率仅17%左右，加之药物不良反应，并不建议首选其治疗脓肿分枝杆菌。对于堪萨斯分枝杆菌肺病，大环内酯+利福平+乙胺丁醇方案与异烟肼+利福平+乙胺丁醇方案疗效相同，大环内酯可作为堪萨斯分枝杆菌肺病治疗组方药物之一。Nakwon Kwak等分析脓肿分枝杆菌肺病后发现，亚胺培南是治疗脓肿分枝杆菌成功的保护性因素，阿奇霉素、阿米卡星及亚胺培南有益于脓肿亚种感染的治疗成功。
微生物菌群相关研究一直处于前沿热点地位，但总体处于积累阶段，庞大的数据和复杂的信息分析尚未带来本质的突破，研究方向仍集中在现象描述、预后预测、疾病与微生物菌群相关性等。其中，由于儿童后天因素影响相对小，免疫系统成熟受微生物影响大，因此成为了研究的重点人群。研究显示，对于儿童下呼吸道感染，鼻咽部与下呼吸道微生物菌群具有相似性，利用鼻咽部细菌、病毒微生物菌群特点联合患儿临床表现可准确区分患儿感染状态。相比于链球菌、念珠菌、葡萄球菌和棒状杆菌，以莫拉氏菌为主的微生物菌群特点使2岁内婴幼儿急性呼吸道感染风险增高。而以流感嗜血杆菌占主导地位的微生物菌群会使RSV感染所致支气管炎患儿病毒排毒时间延长。失去口腔与鼻咽部微生物菌群差异性是婴儿早期发生呼吸道感染的重要原因。对于慢性疾病，维持呼吸道微生物菌群多样性，可明显限制儿童支气管扩张的发展。而HIV病毒感染可以通过腔微生物菌群构成和丰度的改变使患者肺功能下降，这一过程与吸烟所致COPD结果相似。对于COPD患者，痰中微生物菌群多样性下降或呈现葡萄球菌为主的微生物菌群特点提示预后不佳，而韦荣球菌为主的微生物菌群具有保护性作用，故可借此评估住院COPD患者预后。
肺囊性纤维化患者往往需长期使用药物治疗，最新研究显示，与单用阿奇霉素治疗相比，加用吸入性激素治疗将增加患者肺部感染发生风险，但并不改善患者病死率。对于吸入氨曲南治疗的肺囊性纤维化患者，仅痰中细菌负荷者（即痰定量培养>107 cfu/g）才能从中获益，因此可作为吸入氨曲南治疗的指征。在伴有慢性感染的支气管扩张患者中，抗菌药物雾化吸入治疗获益尚存争议。近期一项荟萃分析认为，虽然吸入抗菌药物在患者细菌清除率方面有一定效果，但在减少疾病加重频率上效果甚微，且并未改善患者的生命质量。这一结论也在另一项吸入环丙沙星治疗铜绿假单胞菌感染支气管扩张的研究中获得支持。由此可见，目前吸入药物治疗慢性呼吸道感染性疾病的疗效尚十分有限。
