近年来，变态反应性（过敏性）疾病的流行率显著增加，已成为全球性的公共健康问题。从婴幼儿时期的特应性皮炎（AD）和食物过敏继而发展为儿童和成人期的过敏性鼻炎（AR）和哮喘，这一现象称为"过敏进程"。Ⅰ型变态反应具有共同的免疫遗传学机制，可能是同一疾病在机体的不同表现形式。虽然一些研究表明"过敏进程"并不完全按照遗传和环境的时间模式与解剖结构空间演化进行，但其概念为过敏性疾病的机制研究、预防和治疗提供了新的视角。本文对过去一年变态反应领域的重要进展作一综述。

AD是最常见的慢性炎症性皮肤病之一，终身患病率高达20%。在瘙痒机制方面，过敏原刺激下嗜碱性粒细胞释放的白三烯C4与感觉神经上的半胱氨酰白三烯受体2通过神经免疫轴的作用是急性瘙痒发作的病理生理学基础。在小鼠慢性瘙痒模型中，脊髓背角星形胶质细胞中的IL-6引发肌醇1,4,5-三磷酸腺苷受体1型-瞬时受体电位通道介导的Ca²⁺信号在慢性瘙痒中起关键作用。提示上述信号通路可能是缓解和控制瘙痒症状潜在的治疗靶标。在临床评估方面，高级声学机制感受器可以通过无线传感器客观地量化抓挠行为，捕获手背刮擦的声机械特征是瘙痒严重程度量化和监测治疗反应的重要工具。

转化研究促进了生物制剂和靶向小分子疗法的临床应用，尤其是针对局部治疗效果不佳的中重度AD。研究表明，靶向IL-13的两种单抗tralokinumab和lebriikizumab治疗中重度AD有效。两个长期（68周）Ⅲ期临床研究表明，以IL-31为靶点的nemolizumab联合局部用药可显著降低中重度AD患者的瘙痒症状、湿疹面积和严重程度，并改善生活质量。此外，口服Janus激酶1抑制剂abrocitinib可削弱IL-4和IL-13信号转导。一项发表在NEJM杂志的Ⅲ期随机、双盲、安慰剂对照研究显示，abrocitinib在第12周和第16周显著缓解中重度AD患者的瘙痒症状，与度普利尤单抗相比，在第2周能更明显地缓解瘙痒。未来需要在真实世界研究中进一步验证abrocitinib的有效性和安全性，并将其与其他几种Janus激酶抑制剂和生物制剂相比较，评价其用于治疗中重度AD的临床价值。

有学者对食物过敏的"双重过敏原暴露假说"进行新的阐述，提出除经皮肤致敏之外，经气道致敏也是食物过敏原的致敏途径。研究发现基于花生微珠的表位分析用于诊断花生过敏的准确性明显优于现有的诊断方法。故建议对有花生过敏高危因素的婴儿在第一次摄入花生前进行筛查，重点检测主要致敏组分Ara h 2特异性IgE，这种方法优于基于全花生提取物的血清学或皮肤点刺试验。

生命早期肠道菌群改变在食物过敏的发生发展中起重要作用。婴儿饮食中早期加入固体食物可加速肠道微生物群多样性和成熟，可能为预防或治疗食物过敏提供新的途径。早期摄入鸡蛋与降低鸡蛋过敏的风险相关，出生后5~12个月婴儿鸡蛋摄入与卵清蛋白特异性调节性T细胞和B细胞的增多有关，这可能是获得食物过敏原耐受性的重要免疫过程。4~17岁儿童青少年每天持续进行花生过敏原粉-dnfp经口免疫治疗，治疗1年以上显示出持续的安全性和有效性，且在治疗第2年仍能观察到持续的免疫调节作用。针对花生过敏的表皮免疫治疗（EPIT）可通过将过敏原直接递送至皮肤浅层，逐步训练机体免疫系统，从而对花生产生耐受性。另有报道，EPIT与花生过敏儿童生活质量显著改善相关。这些研究结果提示EPIT在花生过敏治疗中的潜在临床价值。

队列研究首次证实，妊娠期妇女的饮食指数（包括蔬菜、酸奶、炸薯条、大米/谷类、红肉、纯果汁和冷麦片摄入量的加权指标）与后代罹患过敏性疾病存在关联，摄入蔬菜和酸奶可预防各种过敏性疾病，而摄入其他饮食则导致过敏性疾病发病风险增加。进一步根据孕妇饮食指数建立模型，结果显示：指数增加一个单位可使AD、AR、哮喘和喘息的发病风险分别降低23%、18%、16%和20%，但并不能降低食物过敏的发生。该研究为预防子宫内胎儿过敏性疾病，即探索一级预防策略提供了新的证据。

环境暴露是诱发AR的重要因素。含NLR家族PYRIN域蛋白3/Caspase-1途径的激活导致暴露于细颗粒物（PM2.5）小鼠AR的加重，且与鼻黏膜细胞焦亡有关，靶向该途径对暴露于PM2.5的AR防治具有重要意义。部分花粉症患者的鼻上皮黏液层中铅水平增加可能会加剧AR的鼻部症状，铅作为AR的新型有害空气污染物值得进一步关注。

番茄红素天然存在于蔬菜和水果中，具有抗过敏作用，可有效预防AR。从儿童时期开始食用足够的含有番茄红素的食物，可能会对成年后的AR产生预防作用。妊娠早期（10~18周）缺乏维生素D的孕妇，在妊娠后期（32~38周）补足维生素D（4400 IU/d）对3~6岁儿童AR病情发展具有保护作用。而且，妊娠期接触卵清蛋白可通过诱导肥大细胞自噬来预防后代AR的发生发展。

过敏原免疫治疗可改变AR的自然进程并诱导长期耐受。一项Ⅲ期国际多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验对12岁以上尘螨AR患者（37.6%合并轻度哮喘）采用屋尘螨和粉尘螨1∶1提取物的舌下片剂（300IR单位）治疗1年，证明了其有效性和安全性。一项Ⅰb期临床研究探讨了抗猫过敏原组分Fel d 1单克隆抗体（REGN1908-1909）对猫毛AR的治疗效果和机制，结果显示：单剂量给药REGN1908-1909通过中和IgG抗体以及抑制FcεRI-、FcεRII-和Th 2细胞介导的过敏反应，从而改善猫毛过敏患者的鼻部症状。

过敏原免疫治疗至今尚缺乏预测疗效的可靠生物标志物。新近研究表明，高血清骨膜蛋白（>30.2 ng/ml）与尘螨AR患者舌下免疫治疗的疗效及生活质量改善有关，其敏感性和特异性均高于特异性IgE，多因素回归分析显示血清骨膜蛋白是判断治疗应答的独立因素。另外，皮下免疫治疗3周后嗜碱性粒细胞敏感性降低可预测花粉症患者3年治疗期间的长期临床结局。

基于对哮喘发病机制和内在型的新认识，近年来针对发病机制中的炎症通路和因子研发了一些生物制剂，主要应用于常规药物治疗难以控制的重症哮喘。一项基于真实世界研究的meta分析显示，6岁以上严重过敏性哮喘患者在常规药物治疗的基础上接受16周以上的奥马珠单抗治疗后，促进了总体疗效、肺功能和患者自报结局的持续改善，控制了哮喘急性加重次数，并减少了口服糖皮质激素使用和医疗资源利用。最近，NEJM发表的一项Ⅲ期随机、双盲、安慰剂对照研究表明，在6~11岁未控制的中重度哮喘儿童中，加用度普利尤单抗治疗52周重症哮喘急性加重的年化率比安慰剂组更少，治疗12周后的肺功能和治疗24周后的哮喘控制更好，而且作为终点指标之一的外周血嗜酸性粒细胞数明显减少；两组严重不良事件发生率相似，安全性和耐受性良好。当然，生物制剂的临床研究不仅局限于2型炎症。NEJM发表了一项为期24个月的Ⅱa期多中心、随机、双盲、安慰剂对照、平行组研究，结果显示人源化抗IL-23单抗risankizumab对重症哮喘无效。故以IL-23和Th17轴为靶标治疗中性粒细胞浸润为主的难治性哮喘有待于进一步探讨。

此外，还探索了一些治疗哮喘的潜在方法。CD200-CD200R轴为人类ILC2的调节提供了重要的抑制信号，人源化小鼠哮喘模型表明，CD200R不仅参与预防气道高反应性，而且也具有治疗作用，提示CD200R靶向激动剂可能是逆转哮喘气道高反应性的一个潜在的治疗途径。另有研究发现，嗜酸性粒细胞胞外陷阱通过CCDC25-ILK-PKCα-CRTC1通路激活肺神经内分泌细胞，驱动哮喘病程进展，靶向抑制CCDC25可缓解过敏性炎症，抑制神经免疫回路的关键分子，为哮喘的治疗提供了新的思路。

回顾2021年，国内外变态反应领域取得了许多研究进展，除了本文介绍的内容，在过敏性疾病相关基因探测、肠道菌群失调、病毒感染、婴儿早期养育方式以及当今越发严重的全球气候问题等方面也都有不少进展。未来的研究应着眼于深入探讨过敏性疾病易感人群的遗传和环境因素，以及初始过敏原暴露产生Th2反应的免疫遗传学机制，这将为预防和早期治疗过敏性疾病提供新的理论依据和实践策略。