近日，由中华医学会糖尿病学分会主任委员、南京鼓楼医院内分泌科朱大龙教授作为联合通信作者的2篇学术论文在线发表于Nature Medicine。2篇文章详细展示和描述了中国研发的全球首创抗糖尿病新药葡萄糖激酶激活剂（GKA）多格列艾汀的2项Ⅲ期注册临床研究结果，即多格列艾汀单药用于治疗新诊断未用药2型糖尿病患者（SEED研究，即播种研究），以及多格列艾汀联合二甲双胍用于治疗二甲双胍足量治疗失效2型糖尿病患者的临床疗效和安全特征（DAWN研究，即黎明研究）。为了更多地了解该2项研究的成果及意义，本刊特别邀请朱大龙教授就研究历程、突破点、创新点和未来研究方向等进行了介绍。
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近日，由中华医学会糖尿病学分会主任委员、南京鼓楼医院内分泌科朱大龙教授作为联合通信作者的2篇学术论文在线发表于Nature Medicine。2篇文章详细展示和描述了中国研发的全球首创抗糖尿病新药葡萄糖激酶激活剂（GKA）多格列艾汀的2项Ⅲ期注册临床研究结果，即多格列艾汀单药用于治疗新诊断未用药2型糖尿病患者（SEED研究，即播种研究），以及多格列艾汀联合二甲双胍用于治疗二甲双胍足量治疗失效2型糖尿病患者的临床疗效和安全特征（DAWN研究，即黎明研究）。为了更多地了解该2项研究的成果及意义，本刊特别邀请朱大龙教授就研究历程、突破点、创新点和未来研究方向等进行了介绍。
GKA是一类全新机制的糖尿病治疗药物，旨在通过恢复2型糖尿病患者葡萄糖激酶的葡萄糖传感器功能缺陷，进而恢复血糖稳态来控制糖尿病的发展。多格列艾汀是GKA类中第一个在全球启动并完成Ⅲ期注册临床研究的产品，由中国研发团队领导完成。从2013年2月起，南京鼓楼医院作为组长单位，朱大龙教授作为牵头研究者带领团队历经近10年时间，参与完成了多格列艾汀的糖尿病患者Ⅰ期试验、Ⅱ期科学概念验证试验、Ⅲ期注册临床研究全过程。
朱大龙教授介绍道，开展Ⅰ期研究时国外的一些GKA产品已完成了Ⅱ期研究，多格列艾汀作为全新化合物结构的一类GKA，需要在尽量短的时间内完成多个临床问题的解答和验证。根据临床需求，研究团队将药效指标、低血糖风险研究、食物效应和机制探索等引入Ⅰ期临床试验设计。面对时间紧、任务重的挑战，朱大龙教授唯有争分夺秒，回忆起那段艰苦的时光他至今仍历历在目："当时没有现在这么发达的网络联系方式，数据分散在三个中心，我就经常利用中午门诊休息的时间打电话，交流记录数据及受试者情况……"
在Ⅱ期研究时，由于涉及22家临床研究中心，朱大龙教授提出在研究过程中需要秉承"严谨、细致、认真、负责"原则，研究者和项目组成员共同遵守，以确保研究质量。2018年5月，多格列艾汀的Ⅱ期临床研究结果发表在The Lancet Diabetes & Endocrinology，并被比利时糖尿病专家André J Scheen评论为糖尿病治疗的"new hope"，研究成果获得了学术界多个奖项和业内认可。
秉承着这样的科研精神，Ⅲ期研究在100多家临床研究中心顺利开展。2021年6月，朱大龙教授在2021年美国糖尿病年会上口头报告了多格列艾汀Ⅲ期研究结果；2022年5月12日，Nature Medicine在线发表了多格列艾汀的2项Ⅲ期注册临床研究结果，美国糖尿病专家Klara R.Klein教授和John B.Buse教授同期发表观点性文章"A new class of drug in the diabetes toolbox"。朱大龙教授感慨道："Ⅱ期研究文章发表时，被评为糖尿病治疗的'new hope’，当时已经非常欣喜，现在Ⅲ期研究发表，被评价为'new class’，实现了从糖尿病治疗新希望到新一类抗糖尿病药物的跨越！以往我们国内在药物研究上多是同类药物仿制或者改变结构，这次由中国研究者们齐心协力开展的中国原研新药创制得到了国内外专家的一致认可，对我们是莫大的鼓舞，也是对中国新药研究者的肯定。"
此次发表的2项Ⅲ期注册临床研究结果包括SEED研究和DAWN研究。SEED研究为多格列艾汀单药研究，是在新诊断未用药的2型糖尿病患者中进行的随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期注册临床研究，在463例2型糖尿病患者中开展。前24周为随机、双盲、安慰剂对照治疗期，用以评估试验的主要疗效和安全性终点，后28周为多格列艾汀开放治疗期，用以持续观察和评估多格列艾汀的安全性。研究结果表明，多格列艾汀可以有效降低新诊断未用药2型糖尿病患者的血糖，同时具有良好的安全性和耐受性。DAWN研究是在二甲双胍足量治疗失效的2型糖尿病患者中使用多格列艾汀联合二甲双胍治疗的随机、双盲、安慰剂对照Ⅲ期注册临床研究，在767例患者中开展。前24周为随机、双盲、安慰剂对照治疗期，用以评估试验的主要疗效和安全性终点；后28周为多格列艾汀开放治疗期，用以持续观察和评估多格列艾汀的安全性。研究结果表明，对于单用二甲双胍无法有效控制血糖的2型糖尿病患者，联合多格列艾汀可以有效降低血糖，同时具有良好的安全性和耐受性。
朱大龙教授介绍道，多格列艾汀能持续、有效降低2型糖尿病患者的糖化血红蛋白，显著降低餐后2 h血糖，在无低血糖条件下血糖达标率高，具有良好的安全性和耐受性，可持续改善β细胞功能和降低胰岛素抵抗。同时，多格列艾汀作用于胰腺、肝脏、肠道等血糖调控器官的葡萄糖激酶，通过修复2型糖尿病患者的葡萄糖激酶功能，修复人体对血糖水平变化的敏感性，改善胰岛素早相分泌和β细胞功能，降低血糖波动，控制和延缓2型糖尿病的进展。据悉，国家药品监督管理局已经在2021年4月受理了多格列艾汀用于治疗2型糖尿病的新药上市申请，有望于近期获得新药上市批准。
谈到下一步的研究计划，朱大龙教授表示，在临床试验中，多格列艾汀展现出了长期稳定的疗效和良好的安全性与耐受性，低血糖发生率非常低，小于1%。基于此，研究团队将进一步开展多格列艾汀与二甲双胍、钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂、二肽基肽酶-4抑制剂等联合用药的试验，进行复方制剂研究等。同时，Ⅲ期研究仅仅在中国人群中进行，未来有可能的话还要在日本、韩国、新加坡等亚洲国家进行多中心研究，更希望以后能在全球进行多中心研究，成为全球认可的糖尿病新药。
朱大龙教授认为，新药开发不是纯技术问题，而是医学以患者利益为重和药学以产品质量为优的理念上的默契配合，必须保持一种严谨的态度。"在多格列艾汀的开发过程中，无论是每个临床研究者，还是研发企业团队，都坚持以患者的临床需求为中心，秉持严谨的科学态度。2项Ⅲ期临床研究结果在Nature Medicine发表，证明了国际学术界对中国新药开发能力的认可与肯定。作为一个临床研究者，我感到非常骄傲，也对中国创新药发展的未来充满了信心。"
