银屑病是皮肤科常见的一种慢性炎症性皮肤病。据统计，银屑病影响着全球1.25亿人，中国约有653万人受累。一项超过12 000例患者的全国性调研报告显示，我国轻、中、重度银屑病患者分别占总患者的42.7%、40.6%及16.7%，表明我国银屑病患者大多为轻、中度。
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自2020年8月28日首期"樱花皮肤健康论坛"举办至今，每期约5万人次观看。据论坛发起人中日友好医院崔勇教授介绍，论坛每期邀请2位主讲嘉宾、4位讨论嘉宾与会，围绕一个话题进行深入剖析。论坛自设立以来，坚持跨界融合、聚焦创新、内容创新、形式创新、长效机制、立体辐射六大特色，致力于协同打造常态化新技术交融的在线学术平台。本刊对论坛中的部分报告进行刊登，期待能更好地传播学术信息，促进学科发展。
论坛发起人：
中日友好医院副院长 皮肤科主任 崔勇
银屑病是皮肤科常见的一种慢性炎症性皮肤病。据统计，银屑病影响着全球1.25亿人，中国约有653万人受累。一项超过12 000例患者的全国性调研报告显示，我国轻、中、重度银屑病患者分别占总患者的42.7%、40.6%及16.7%，表明我国银屑病患者大多为轻、中度。
多种免疫细胞和炎性因子参与了银屑病的发生发展，主要涉及各种效应T细胞，如Th1细胞、Th17细胞、Th22细胞及γδT细胞，其中最重要的是Th17细胞。这些效应T细胞可以分泌多种细胞因子，如IL-17A、IL-17F、IL-22、肿瘤坏死因子（TNF）-a及γ干扰素等，作用于角质形成细胞，促进趋化因子产生。在这些炎性因子和趋化因子的作用下，角质形成细胞活化、增殖并分泌多种细胞因子，导致了银屑病的发生发展。
银屑病的发展过程可以分为3个阶段：皮损形成前、皮损早期及慢性斑块期。在银屑病皮损形成前，IL-23激活Th17细胞产生IL-17；在银屑病皮损早期，IL-23进一步促进病理性Th17细胞的扩增及IL-17的产生，作用于角质形成细胞，促进其增殖并分泌炎性因子，导致皮损的形成；在银屑病慢性斑块期，持续高水平的IL-23维持着IL-17的产生，进一步导致皮损发展为慢性斑块。
对于银屑病患者，应评估其疾病活动指数和并发症来选择用药，并进行患者教育。若为寻常型银屑病，轻度患者给予外用药治疗即可；中重度患者仅使用外用药大多不能有效控制，应在此基础上进行系统治疗、光疗或联合治疗，若均无效则推荐使用生物制剂。若为红皮病型或脓疱型银屑病，则和中重度寻常型银屑病治疗路径相同。若银屑病患者伴有关节症状，应首先明确诊断，同时记录疾病严重程度、评估并发症，如果证实确为关节病型银屑病，则使用非甾体类抗炎药（NSAID）或抗风湿病药物（DMARD），无效则推荐使用生物制剂。
银屑病的传统外用治疗药物包括：维生素D3衍生物、糖皮质激素、维A酸类药物、钙调磷酸酶抑制剂、角质促成剂及地蒽酚等。尽管现有的外用药物大部分具有一定的疗效，但疗效有限，且有一定的不良反应，疾病易反复发作，长期使用患者依从性欠佳。
银屑病靶向外用药物主要包括小分子抑制剂和天然小分子化合物两大类。目前，以银屑病致病相关信号通路及其关键分子为靶点的治疗药物相继被研发，并已进入不同阶段的临床试验研究中。这些药物主要包括Janus激酶信号转导和转录激活因子（JAK/STAT）抑制剂、磷酸二酯酶4（PDE4）抑制剂、血管内皮生长因子（VEGF）受体抑制剂、丝裂原活化蛋白激酶（MEK）抑制剂、酪氨酸激酶（TrKA）抑制剂、维A酸受体相关孤儿受体（ROR）γ抑制剂、microRNA抑制剂、芳香烃受体（AhR）调节剂等。
JAK/STAT通路为一种细胞因子受体信号传导通路，JAKs包括JAK1、JAK2、JAK3、Tyk2这4种非受体型酪氨酸蛋白激酶，能传递由多细胞因子受体Ⅰ、Ⅱ而来的信号以调节各类炎症反应，并可使STAT蛋白磷酸化，继而介导多种信号分子传导，激活或者抑制多种基因的转录，在银屑病的发病中起着重要的作用。JAK/STAT信号通路抑制剂的代表药物有托法替尼、Ruxolitinib、PF-06263276、STA-21等。
在一项托法替尼软膏的临床试验中，分别对银屑病患者皮损的浸润、红斑和鳞屑进行使用前后评分，结果表明托法替尼软膏对斑块型银屑病的治疗具有良好的耐受性和有效性。一项Ruxolitinib（INCB018424）的临床试验结果表明，1%和1.5%的霜剂均可显著改善斑块型银屑病皮损的浸润、红斑及鳞屑。一项关于PF-06263276的动物实验结果显示，4% PF-06263276溶液可显著缓解IL-23皮内注射引起的小鼠耳朵肿胀。而一项STA-21的动物实验显示，外用STA-21可抑制KS.Stat3C小鼠的银屑病样皮炎，并有报告显示两名银屑病患者在使用STA-21软膏12 d后皮损得到明显缓解。
PDE4广泛分布于多种细胞，在多种免疫细胞内高表达。PDE4可促进环磷酸腺苷（cAMP）的降解，从而调节基因表达。PDE4抑制剂能升高cAMP水平，减少IL-23、IL-12、TNF-a等银屑病相关促炎细胞因子的表达，从而下调炎症反应。PDE4抑制剂的代表药物有Roflumilast、TAK-084、Crisaborole、AN2728、MK-0873等。
在一项0.5%Roflumilast及0.5%、5%TAK-084的随机双盲、溶媒及活性药物对照的Ⅰ期临床试验中，结果显示，各试验组较对照组的平均皮损浸润厚度均显著改善，其中0.5% Roflumilast、5% TAK-084的疗效优于卡泊三醇软膏，但不如倍他米松。
一项Crisaborole的随机、双盲、对照试验显示，2% Crisaborole软膏外用可显著改善TISS评分及银屑病患者间擦部位、肛门外生殖器及面部皮损，且无任何不良反应。
E6201选择性抑制MEK和MEKK-1，可作为抑制和治疗皮炎和增生疾病如银屑病的外用药物。目前关于E6201凝胶、乳膏在寻常型银屑病患者局部外用的安全性及有效性的Ⅱ期临床试验已经开展。
NVP-BAW2881是一种受体酪氨酸激酶抑制剂，主要抑制VEGF受体-2，作用在老鼠及人类的酪氨酸激酶区域，可抑制VEGF介导的血管内皮细胞增殖、迁移和内皮血管的形成。一项动物实验显示局部外用NVP-BAW2881可显著改善VEGF转基因小鼠的银屑病样皮炎。同时免疫组化分析证实了皮损白细胞浸润、表皮角化过度和增生及血管数量显著减少。
CT327为选择性TrKA抑制剂，可抑制NGF-TrkATRPV1通路的激活。一项随机对照Ⅱb期试验显示，局部外用CT327乳膏8周可显著改善患者的瘙痒，且未出现外用部位的局部不良反应。
ROR是一种核受体，RORγt为调节T细胞分化的关键，可直接激活Th17的标记基因，抑制其他T细胞系的标记基因，并参与IL-17的产生。GSK2981278为强效RORγ选择性反向拮抗剂，临床前期研究显示，1% GSK2981278软膏外用可显著改善咪喹莫特（IMQ）诱导小鼠的银屑病样皮炎。一项Ⅰ期单中心随机对照临床试验显示，其可显著降低银屑病患者皮损中促炎细胞因子水平，尤其是IL-17，但是对皮损浸润厚度的改善不明显。
许多细胞因子的趋化都受microRNA的调节，已有研究发现Mic-210在银屑病患者的皮损和CD4+T细胞中均有过度表达。有研究显示，将小鼠的Mic-210基因敲除后，再用IMQ将不能诱导小鼠的银屑病发生，说明Mic-210在银屑病发生中起重要作用。
采用Antagonir-210皮内注射银屑病小鼠模型，发现小鼠皮损的外观和病理均有明显改善。An-miR-210纳米凝胶外用于小鼠模型，结果显示皮损处鳞屑减少，皮肤厚度变薄，炎症减轻。天然化合物TargetmiR-210霜剂外用于小鼠模型，结果显示皮损的鳞屑和炎症均明显减少，无明显刺激作用，其效果优于卡泊三醇。
AhR的活化通路有经典和非经典途径，AhR在银屑病发病机制中起着重要作用。AhR调节剂是一种非激素小分子外用药。本维莫德（benvitimod）通过特异性结合AhR调节AhR活化通路，改善银屑病炎症，起到治疗作用。一项Ⅲ期临床试验结果表明，本维莫德乳膏的PASI75、PASI90应答率均优于卡泊三醇。本维莫德乳膏作为首个外用靶向免疫感应调节剂，现已上市。
