甲状腺癌腺外侵犯一直是一项重要的影响患者预后的不良因素。根据最新美国国家综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南，甲状腺腺外侵犯是初治患者甲状腺全切的手术指征，其在分化型甲状腺癌中的发生率为5%~34%，隶属于T3-T4分期。在甲状腺癌第八版美国癌症联合委员会（American Joint Committee on Cancer，AJCC）分期中首次将T3分期分为T3a（肿瘤直径>4 cm且局限于甲状腺内）及T3b（甲状腺外侵犯明显累及带状肌，无论肿瘤的大小），并将第七版中的"微小外侵（侵犯甲状腺周围组织或带状肌等）"从T分期中直接删除，更改为肉眼可见的带状肌受侵，但这点目前尚存在诸多争议。可见不同程度"甲状腺外侵犯"对于甲状腺癌的生存及预后影响存在显著差异。本文就目前甲状腺癌腺外侵犯的研究进展作一综述，探讨腺外侵犯的意义及临床研究进展。
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甲状腺癌作为头颈部最常见的恶性肿瘤[1]，其治疗方式以手术为主，但根据肿瘤及个体的特征可能存在差异。在历年甲状腺癌美国国家综合癌症网络（Nationnal Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南中更为在意的是患者及肿瘤的特征，而不是将TNM分期作为治疗的决定因素。而在肿瘤特征中，甲状腺外侵犯一直是近年NCCN指南甲状腺全切的手术指征，但指南中并未对其界定进行详细说明。在甲状腺癌第八版美国癌症联合委员会（American Joint Committee on Cancer，AJCC）分期中首次将T3分期分为T3a（肿瘤直径>4 cm且局限于甲状腺内）及T3b（甲状腺外侵犯明显累及带状肌，无论肿瘤的大小），可见不同程度"甲状腺外侵犯"对于甲状腺癌的预后影响存在显著差异，而这种差异影响着外科医生对于手术方式的选择。本文就目前甲状腺癌甲状腺外侵犯（extrathyroidal extension，ETE）的最新研究进展作一综述，供临床医生参考。
ETE主要定义为超出甲状腺被膜的浸润，这一直是甲状腺癌预后不良的危险因素[2,3]。有研究表明ETE是甲状腺癌淋巴结转移的危险因素[4]。并且ETE较甲状腺内转移及淋巴结转移的生存率更低，甚至甲状腺癌原发第二肿瘤，若既往伴有ETE，病死率将增加至71.4%（不伴有ETE的为33.3%）[5]。根据第七版AJCC分期，ETE主要包括T3分期中的"微小ETE"（minimal extrathyroid extension,mETE）以及T4分期中的皮下组织、主要器官及神经血管的侵犯，两者均不限定肿瘤的大小。而在最新版（第八版）AJCC分期中mETE已被从T分期中删除，取而代之的是将"明显外侵"（gross extrathyroidal extension，gETE）加入T3分期，并单独列为T3b分期，且仅针对带状肌受侵。
Perrier等[6]认为第七、八版T3分期中两种ETE的主要区别在于前者依靠组织学确诊，后者则根据影像或临床的评估。但就第七版AJCC分期来看，mETE应包括微观及宏观层面的甲状腺周围软组织和/或带状肌的受侵[7]。有研究将mETE界定为"肿瘤可能达到甲状腺表面"[8]。而国内对于第七版T3分期中关于ETE的解读多数认为指侵犯胸骨甲状肌及甲状腺周围软组织[9,10]。可见mETE的定义是模糊的，而这种模糊来源于ETE定义中"Beyond thyroid capsule"。导致ETE概念模糊的原因在于甲状腺真被膜缺乏完整性，并且真假被膜之间存在疏松结缔组织、神经、血管及甲状旁腺等结构[11]。因此一定程度上可以认为包膜（这里指真被膜）受侵属于甲状腺周围软组织受侵的范畴。不过这种概念上的模糊可能导致组织学上对mETE的判断缺乏准确性及客观性，造成"过度治疗"。因此本次AJCC分期剔除"甲状腺周围软组织侵犯"的慨念，这可能是原因之一[9]。
就目前AJCC第七、八版分期来看，甲状腺腺外侵犯可分为以下两类：（1）镜下ETE（组织学）：带状肌侵犯；（2）肉眼ETE（gETE）：带状肌侵犯、更为严重外侵（皮下组织、主要器官及神经血管等）。根据ETE浸润程度的不同，其预后可能存在差异，而根据最新版NCCN指南，ETE是甲状腺全切的手术指征，但临床实践中选择何种术式需综合考虑分期和风险，以及复发和并发症等其他因素[12]。故了解不同程度ETE对生存及预后的影响可以帮助临床医生实现个体化手术方式选择，避免过度医疗。
镜下ETE主要为带状肌侵犯，依靠病理确诊。在AJCC分期中一直没有对于伴有ETE的肿瘤的大小设限制，但根据Liu等[13]的研究结果表明，在原发肿瘤大小不同的情况下，ETE的有无及浸润程度可能导致甲状腺乳头状癌（papillary thyroid carcinoma，PTC）的预后不同，对于微小PTC，无论有无ETE复发率均无差异，其中包括镜下ETE及肉眼ETE，而对于>1 cm的肿瘤，肉眼ETE的复发率高于无ETE及镜下ETE(P<0.05)，而镜下ETE与无ETE的复发率相同。不同的是Tran等[7]的研究结果显示，无论患者的年龄，伴有镜下ETE其复发风险将增加2.24倍。
而在淋巴结转移方面，早期有研究认为mETE与淋巴结转移密切相关，但并不影响预后[14]。而Clain等[15]则认为mETE是淋巴结外侵（extranodal extension，ENE）的重要预测因素。但前两者的研究均未将mETE中镜下ETE单独成组进行分析，而是包含部分gETE。不过，在Tran等[7]的研究中明确指出，镜下ETE患者更有可能发生淋巴结转移、淋巴血管侵犯及较大肿瘤。但也有研究认为，肉眼（宏观）ETE才是淋巴结转移和ETE的预测因素，并且会增加肿瘤的复发风险，影响生存率[16,17]。而镜下ETE并不会影响复发及生存率[18]。因此在第八版AJCC分期中，对于≤4 cm的肿瘤伴镜下ETE直接归为T2的范畴。这降低了预后分期，特别是对于高龄（≥55岁）且不伴有淋巴结转移的患者，直接归降为了Ⅰ期。
虽然镜下ETE不是独立的复发和死亡的预测因素，但目前仍有研究支持将其纳入风险分层，并且认为镜下ETE可以代替其他不良危险因素（如淋巴血管浸润、多灶性、边缘阳性、淋巴结转移、淋巴结外侵等）预测复发风险[7]。
根据前述第八版AJCC分期将"肉眼可见带状肌侵犯"单独纳入T3b分期，但对于此项分期目前存在诸多争议，且主要争议点在于肿瘤大小。Amit等[19]将肿瘤体积≤4 cm的2 084例分化型甲状腺癌患者分成了没有ETE、肉眼可见带状肌受侵及微小甲状腺周围软组织侵犯（包括镜下带状肌侵犯）3组，结果3组患者10年无病生存率（disease free survival，DFS）分别为90%、82%、83%（P=0.003），主要影响因素为年龄（≥55岁）、性别（男性），而肉眼可见带状肌侵犯并不会对DFS造成影响,并且3组的总体生存及疾病相关生存率并无差别，因此他们认为肉眼带状肌受侵对于分期而言不是重要的影响生存预后的因素,但在局部复发及生存率方面，无ETE及肉眼侵犯带状肌组有明显差异（HR=2.02，95%CI为1.06~3.94），另外虽然肉眼可见带状肌受侵及微小甲状腺周围软组织侵犯都可能预示着局部复发，但两者的区别对于术后风险评估并不是重要的。
另一项大型研究也表明，虽然对于年龄≥55岁的患者，T3a和T3b的疾病特异性生存率（disease-specific survival，DSS）分别为92%、67%，但却没有统计学意义（P=0.358）[20]。甚至有学者提出，应考虑将肿瘤体积≤4 cm而分期为T3b的这部分患者降期为T2[21]，将美国甲状腺协会（American Thyroid Association，ATA）指南中肿瘤体积较小伴mETE的部分降为低风险[22]。但是也有研究认为，无论ETE的程度如何，肿瘤切除的完整性可能才是造成良好预后的原因，而对于gETE(仅侵犯带状肌)，特别是体积较小的肿瘤，一般能保证肿瘤切除的完整性及切缘的阴性，加之分化型甲状腺腺癌整体复发率低，研究随访年限不够，因此目前的一些研究可能无法发现微小差异[23]。
ETE最常侵及的除带状肌（53%）外，依次是喉返神经（47%）、气管（37%）、食管（21%）、喉（12%）及其他（30%）[24]。ETE侵及神经、气管、食管及其他重要组织器官，无论是在第七版还是第八版AJCC分期都归属于T4分期，称之为广泛浸润（extensive extrathyroidal extension，eETE），其对于复发率及生存率的影响是肯定的。在eETE中虽然喉返神经受侵位列第1位，但喉返神经受侵与T4a中其他器官（如喉、气管、食管等）受侵的DSS是没有显著差异的，而与带状肌受侵（T3a）相比，DSS是显著降低的[21]。Lin等[5]对94例肿瘤体积≥1 cm伴eETE的分化型甲状腺癌患者长期随访发现，其5、10、20年生存率分别为87.9%、83.1%、68.4%，与mETE相比有显著差异。而生存率的降低与eETE的高侵袭性是密切相关的，因此完全切除肿瘤（R0）更能生存获益，但并不能达到与非eETE患者相同的生存率，不过由于eETE患者很少死于局部肿瘤，因此手术在能保证语言和吞咽的情况下应是积极的[25]。
ETE作为分期的要点，了解外侵深度和累及组织器官是必要的。对于其定义而言，由于甲状腺真被膜的不完整性造成ETE定义上存在模糊，因此可能需更加明确的ETE定义来指导分期，例如具体侵及的真被膜结构。根据NCCN指南所有ETE均是甲状腺全切的指征，但目前多数研究认为mETE(包括镜下ETE）是不影响生存及复发率的，因此可以根据个体差异（年龄、性别、基础疾病等）以及肿瘤体积、术中具体病理类型综合考虑，最重要的是在于保证肿瘤切除的完整性，而不是单纯的"甲状腺全切"。在gETE方面，目前对于≤4 cm、伴带状肌受侵的甲状腺癌的分期（T3b）尚存在争议，根据目前研究的结果，未来分期或许需重新考虑。而对于eETE，无论肿瘤大小，完整的切除肿瘤是必要的，但同时应注意重要组织器官的保护。
所有作者均声明不存在利益冲突
1．根据目前的研究，以下关于甲状腺癌腺外侵犯（extrathyroidal extension, ETE）的说法错误的是（）
A.ETE是甲状腺癌淋巴结转移的高危因素
B.ETE是甲状腺原发第二肿瘤的高危因素
C.ETE较甲状腺癌腺内转移及淋巴结转移的生存率更低
D.既往伴有ETE会增加甲状腺原发第二肿瘤的死亡率
2．根据第七、八版AJCC分期，以下关于甲状腺癌腺外侵犯（extrathyroidal extension, ETE）的说法错误的是（）
A.在第七版分期中“微小外侵（minimal Extrathyroidal Extension，mETE）”归为T3分期
B.在第八版分期中“微小外侵（minimal Extrathyroidal Extension，mETE）”归为T3a分期
C.在第八版分期中“明显外侵（gross extrathyroidal extension，gETE）”归为T3b分期，且仅针对带状肌受侵
D.第七、八版分期中T4分期对于ETE的侵犯范围相同
3．根据目前研究进展，以下对于镜下ETE的观点正确的是（）
A.部分研究认为，对于微小甲状腺乳头状癌（PTC），无论有无ETE，患者复发率均无差异，但也有研究表明，伴有镜下ETE将增加患者复发风险
B.目前研究认为，镜下ETE患者更有可能发生淋巴结转移、淋巴血管侵犯及较大肿瘤，并且会影响复发及生存率
C.目前研究表明，镜下ETE是独立的复发和死亡的预测因素，可以纳入风险分层
D.目前研究表明，对于>1 cm的PTC，肉眼ETE的复发率与镜下ETE的复发率相同
4．根据第八版AJCC指南，肉眼带状肌受侵归为T3b分期，以下相关说法错误的是（）
A.目前对于第八版分期中T3分期存在诸多争议，主要争议点在于肿瘤大小
B.部分研究认为肉眼可见带状肌侵犯并不会对DFS造成影响,且对分期而言不是重要的影响生存预后的因素
C.肉眼可见带状肌受侵及微小甲状腺周围软组织侵犯都可能预示着局部复发
D.目前研究均支持将肿瘤体积≤4 cm而分期为T3b的这部分患者降期为T2
5．广泛浸润（extensive extrathyroidal extension，eETE）在第七、八版AJCC分期中归为T4分期，其中最常侵及的组织或器官是（）
A.气管 B.食道 C.喉返神经 D.喉
