嗅觉障碍包括嗅觉定量障碍（嗅觉下降、嗅觉丧失）和嗅觉定性障碍（嗅觉倒错、幻嗅）。相对于嗅觉定量障碍，嗅觉定性障碍对患者日常生活的影响更大。目前人们对嗅觉定性障碍的病因和发病机制认识仍然有限，治疗仍具有挑战性。对于中枢性嗅觉定性障碍以药物治疗为主，对于严重的持续性外周性嗅觉定性障碍可以考虑手术治疗。本文就该疾病的诊断和治疗进展做一总结，以期为临床实践提供参考。
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嗅觉障碍（olfactory dysfunction）分为嗅觉定量障碍（quantitative olfactory dysfunction）和嗅觉定性障碍（qualitative olfactory dysfunction，dysosmia）。前者是指嗅觉敏感度障碍，包括嗅觉下降（hyposmia，microsmia）和完全失嗅（anosmia）。嗅觉过敏（hyperosmia）也属于嗅觉定量障碍。后者是指感受的气味性质发生畸变，包括嗅觉倒错（parosmia，troposmia）和幻嗅（phantosmia，olfactory hallucination）[1,2,3]。嗅觉倒错是指在气味刺激时对刺激气味性质的感知发生扭曲。通常将舒适的气味感知为"臭的""烧焦的"等不舒适的气味。幻嗅是指在没有气味刺激时产生的虚幻的气味感知[1,2,3]，通常为不舒适的气味。
嗅觉定性障碍对患者的日常生活影响较大[4]，可能引发抑郁和体重下降等。有研究表明，嗅觉倒错患者总体生活质量下降，日常生活抱怨增多，口味变奇怪[5]。幻嗅患者多因难以忍受甚至令人恐惧的气味感觉引发过度注重卫生以及性格孤僻等[4,6]。
嗅觉定性障碍的发病率低于嗅觉定量障碍，其中嗅觉倒错和幻嗅的发病率不同地区的报道不同。Nordin等[7]的一项基于瑞典地区普通人群的调查研究显示，嗅觉倒错在成人的发病率为4%，青少年为3.4%。Lin等[8]在台湾地区的调查显示，嗅觉倒错和幻嗅的发生率分别为10%和30.8%。Reden等[9]对德国地区的392例嗅觉障碍的患者进行回顾性研究显示，34%的患者为嗅觉倒错，只有12%的患者为幻嗅。Landis等[10]对德国1 240例在耳鼻喉头颈外科门诊的非鼻窦炎、非肿瘤患者的调查显示，嗅觉倒错占2.1%，幻嗅占0.8%。美国国家健康和营养检测调查（national health and nutrition examination survey，NHANES）数据显示，3 603名成年社区居民幻嗅的自报率为6%[11]。
嗅觉定性障碍多见于头颅外伤（29%~55%）和上呼吸道感染（35%~52%），其次是鼻-鼻窦疾病（17%~29%）以及毒物或药物暴露（17%~28%）[12]。先天性嗅觉障碍者无嗅觉定性障碍。幻嗅的最常见病因是头颅外伤以及上呼吸道感染。其他病因包括癫痫、偏头痛、精神分裂症、抑郁症、双向性情绪障碍、颅内肿瘤等。嗅觉倒错最主要的诱因是上呼吸道感染（42.8%），其他还包括鼻-鼻窦疾病（14.5%）、毒性化学品暴露（7%）、神经系统疾病（5%）、头外伤（3.6%）、特发性（21.8%）和其他（5%）[13]。大约有1/3的嗅觉定性障碍患者同时伴有嗅觉下降[12]。Bonfils等[13]报道嗅觉倒错常伴有不同程度的嗅觉定量障碍，其中57.1%的患者嗅觉倒错同嗅觉定量障碍同时出现，33.9%的患者在随后的3个月内会出现嗅觉定量障碍。
有关嗅觉定性障碍发病机制的相关报道很少，现阶段主要有有以下几种推测或假说。
此学说认为患者因部分嗅觉受体神经元缺失导致不能形成一幅完整的嗅素"图"[14]。外周理论的依据是：（1）多数嗅觉定性障碍患者同时伴有不同程度的嗅觉定量障碍，而且嗅觉定量障碍加重时嗅觉定性障碍更为严重。（2）幻嗅通常在嗅觉减退明显的一侧，而且单鼻幻嗅可以通过堵住患侧鼻孔或者使用麻醉剂对嗅上皮进行麻醉来消除。（3）嗅觉病理显示幻嗅者嗅黏膜神经元数目减少，未成熟神经元占神经元总数的比例增高，嗅神经元突触生长异常，神经束密度下降[1,14,15]。（4）嗅黏膜切除术[16]、嗅裂封闭技术能有效治疗外周性嗅觉定性障碍[17]。
此学说认为嗅觉定性障碍同中枢病变相关[14]。中枢理论的依据是：（1）有些癫痫发作前会有嗅觉先兆，有些幻嗅者称他们在幻嗅发作之前能感觉到幻嗅要发作，对于因幻嗅而行嗅上皮切除而治愈的患者，他们仍然能够感觉到幻嗅将要出现，但总是没有出现。（2）PET研究显示幻嗅者对侧额回、岛回以及颞叶活性增加，在嗅上皮切除后这些部位的活性下降[1]。（3）对外伤后嗅觉障碍的MR影像学研究发现，嗅觉倒错需要同时有部分嗅觉功能区的损伤和部分功能区的完好无损，特别是颞叶不受损。该研究进一步指出，多数外伤后嗅觉倒错患者影像上表现为外侧眶额回或颞极不受损，但有内侧额回受损[18]。颅脑外伤后幻嗅的患者多数表现为有额叶损伤[18]。Bitter等[19]研究显示，嗅觉倒错的患者脑灰质容积显著下降，包括左侧前岛回、右侧前岛回、前扣带回、双侧海马以及左侧内侧眶额回。
首先临床医生需要详细了解病史，进行全面的耳鼻咽喉头颈外科体格检查及完善的鼻内镜检查，必要时拍鼻窦CT以及颅脑MR，明确有无鼻窦以及颅脑病变。同时应行嗅觉心里物理测试，明确有无嗅觉定量障碍以及程度，嗅觉察觉阈和嗅觉识别阈的分离可能提示有嗅觉倒错[21]。必要时行嗅觉通路MR和嗅觉诱发电位检查。
目前尚无简便、准确而且客观的诊断方法用于嗅觉倒错和幻嗅诊断。通常是采用问卷或和面谈等主观方法进行诊断。与问卷相比面谈的优点是能使医生通过适当的问题随访可以确保患者能够正确理解问题[22]。
嗅觉定性障碍通常需要与精神神经疾病导致的嗅觉定性障碍相鉴别。精神分裂症、酒精中毒性精神病、抑郁症以及涉嗅综合征（olfactory reference syndrome）、癫痫以及偏头痛均可有幻嗅[23,24]，因此怀疑此类疾病时需要请精神科以及神经科医生会诊排除中枢相关疾病。
另外根据病变的部位将嗅觉定性障碍分为外周性和中枢性。两者的鉴别要点见表1[25]。两者治疗方案不同，外周性嗅觉定性障碍可以考虑手术治疗，而中枢性则以药物治疗为主[16,25]。
中枢性和外周性嗅觉定性障碍的鉴别诊断要点
中枢性和外周性嗅觉定性障碍的鉴别诊断要点
| 临床特点 | 外周性 | 中枢性 |
|---|---|---|
| 症状持续时间 | 间断性，通常由气味刺激诱发 | 持续性，不间断 |
| 定位 | 通常一侧重 | 双侧 |
| 堵塞鼻孔的效果 | 堵住一侧鼻孔能缓解症状 | 无缓解 |
| 嗅裂局部应用可卡因的效果 | 症状缓解并出现失嗅 | 无缓解 |
| 减轻幻嗅的能力 | 患者做特定的动作（鼻冲洗或哭）后能缓解 | 不能缓解 |
嗅觉定性障碍的客观检测报道很少。Levy和Henkin[26]通过行功能MR可以检测到周期性阵发性复发性单鼻的幻嗅，其表现为前额部脑区在幻嗅发作和停止时出现明显活化和抑制。MR波谱技术也可对幻嗅进行检测，有报道应用MR波普技术研究γ氨基丁酸在幻嗅和幻味患者中的变化水平，发现幻嗅和幻味患者γ氨基丁酸水平低，经过治疗后γ氨基丁酸回升[27]。Shiga等[28]报道通过单光子发射计算机断层显像检查能观察到201铊在嗅裂和嗅球的摄取率，发现伴嗅觉减退的幻嗅患者较没有嗅觉减退的幻嗅患者在嗅区的摄取率低，而2组在嗅球的摄取率却没有差别。
嗅觉定性障碍的治疗具有挑战性，其主要治疗方法包括观察[29]、可卡因局部治疗[30]、药物治疗（antipsychotic、antimigraine、antiepileptic）[25,30,31,32]、手术治疗[25,33,34,35,36]、经颅磁刺激治疗[37]、针灸治疗[38]。
嗅觉倒错和幻嗅会随时间（可能数年）逐渐消失[39]。2007年的一项研究显示，有29%的嗅觉倒错患者和53%的幻嗅患者在1年后有改善[9]，因此对于该病患者可以观察随诊。Doty等于1979年曾经提出假说，认为嗅觉倒错出现在嗅觉神经再生修复期间，因此有嗅觉倒错可能提示嗅觉再生和恢复。但是Reden等[9]的研究证实，对于嗅觉定量障碍患者而言，伴有嗅觉定性障碍（嗅觉倒错或者幻嗅）者与不伴有嗅觉定性障碍者相比，嗅觉定量障碍的改善并无差别。
Leopold[1]建议如果患者不愿或不能观察等待，可以采用一些试验性的方法短期改善症状。捏鼻闭口鼓气（Valsalva′s maneuver）、使劲喊叫、使用鼻内器具可以中止幻嗅[1]。早期这些措施可能短暂起效，但随着时间延长以上措施均不起作用。在临床工作中如果堵住患者鼻子能够中止幻嗅症状，可以尝试用盐水滴鼻。文献中还报道了一些可以尝试短期改善症状的方法如用盐酸羟甲唑啉滴鼻剂滴鼻[1]，使用鼻夹及鼻腔局部使用盐酸可卡因[6,30]。
镇静剂、抗抑郁以及抗癫痫药物对于中枢性嗅觉定性障碍有一定疗效[16,25,30,31,32]。Majumdar等[31]报道成功应用丙戊酸钠和苯妥英钠能控制2例特发性幻嗅。Morrissey等[25]采用氟哌啶醇治疗2例中枢性幻嗅。Coleman等[32]对偏头痛伴有幻嗅的患者应用托吡酯、维拉帕米、诺曲替林、加巴喷丁在缓解头痛的同时能缓解幻嗅。
手术治疗适用于严重的持续性外周性嗅觉定性障碍。（1）嗅球切除术。Kaufman等[33]于1988年报道了1例脑外伤后长期严重幻嗅的患者切除一侧嗅神经后幻嗅消失。Markert等[35]于1993年报道了1例流感后长期严重幻嗅的病例，经额开颅行双侧嗅球切除术，术后患者幻嗅消失。Sarangi和Aziz[34]于1990年报道1例外伤后嗅觉倒错的患者开颅切除双侧嗅球后症状消失，但是术后1个月，患者再次出现嗅觉倒错。（2）嗅黏膜切除术。Leopold等[14]于1991年报道了1例单侧幻嗅患者行内镜经鼻切除嗅上皮，术后患者不仅幻嗅消失而且恢复了嗅觉。2002年Leopold等[36]报道了对8例幻嗅患者行嗅上皮切除术治疗幻嗅的长期随访结果：术后7例幻嗅完全消失，1例幻嗅减轻，术中有2例出现脑脊液鼻漏，术中修补成功，无其他并发症。Morrissey等[25]2016年报道采用嗅上皮切除术治疗3例外周性幻嗅，症状完全缓解，术中有轻微的脑脊液鼻漏，应用游离鼻中隔黏膜瓣修复，术后无脑脊液漏，除切除侧嗅觉丧失外没有其他并发症。以上报道的手术方法手术难度大且易出现并发症，如嗅球切除术需要开颅[33,34,35]，而嗅黏膜切除术需要切除全部嗅上皮，可能出现脑脊液鼻漏[25,35]。（3）嗅裂封闭术：Liu等[17]于2020年提出采用微创的嗅裂封闭技术治疗单侧严重的持续性外周性嗅觉定性障碍。嗅裂封闭技术是在嗅裂前部和下部的内侧面和外侧面制造创面，使嗅裂前部和下部粘连封闭，从而阻止气流进入嗅裂，来治疗外周性嗅觉定性障碍。与文献报道的手术方法，如嗅球切除和嗅黏膜切除相比，嗅裂封闭技术创伤小、操作简便、安全、有效。报道的这例患者经嗅裂封闭手术达到了理想的治疗效果，术前的幻嗅、嗅觉倒错和嗅觉过敏均消失，术后除手术侧嗅觉丧失外没有其他并发症。
所有作者均声明不存在利益冲突
1．嗅觉障碍不包括下列哪项（ ）
A嗅觉定性障碍
B嗅觉定量障碍
C嗅觉倒错
D味觉下降
2．下列属于嗅觉定性障碍的是（ ）
A失嗅
B嗅觉下降
C嗅觉过敏
D幻嗅
3．导致嗅觉定性障碍最常见病因的是（ ）
A头颅外伤
B上呼吸道感染
C鼻-鼻窦炎
D使用药物和毒物暴露
4．下面关于中枢性和外周性幻嗅陈述不正确的是（ ）
A外周性通常是间断性，通常由气味刺激时诱发；中枢性为持续性
B外周性通常是一侧为主，而中枢性为双侧
C外周性堵住患侧鼻孔能缓解；中枢性不能
D外周性患者做特定的动作不能缓解，而中枢性则可以
5．下面关于严重的单侧持续性外周性嗅觉定性障碍的治疗方法陈述不正确的是（ ）
A观察
B药物治疗
C行嗅黏膜切除术
D嗅裂封闭手术
继续教育题目答案见本期第956页
