慢性鼻窦炎（CRS）是鼻腔鼻窦的慢性炎性疾病，也是耳鼻咽喉头颈外科的常见疾病。在我国，CRS的患病率达8%，超过1亿人受到CRS的困扰^［1］；在欧美国家，CRS患病率甚至超过10%^［2］。CRS已成为一个全球公共健康问题，并给各国带来了沉重的社会经济负担^{［1, 2, 3］}。CRS通常分为2种主要的临床类型：CRS不伴鼻息肉（CRSsNP）和CRS伴鼻息肉（CRSwNP）。然而，随着研究的深入和临床新药的研发，上述依据表型的简单划分已无法满足临床诊疗的实际需求^［4］。过去十余年的研究显示，CRS是一个高度异质性疾病，相似的临床表征下可能存在不同的内在型。内在型分类是从基础病理生理学角度出发，根据炎性反应、组织重塑、微生物组学、遗传和表观遗传学等特征描述CRS的一种分类^［5］。CRS内在型存在着明显的人种和地理区域差异^{［1, 2, 3］}，是影响CRS患者治疗预后的关键因素^{［6, 7］}。

长期以来，CRS的治疗主要依靠局部或全身广谱抗炎药物，如糖皮质激素和大环内酯类药物；如果药物疗效欠佳，鼻内镜手术可能是唯一选择^［6］。然而，即使经过充分而规范的药物和手术治疗，仍然有相当一部分患者会出现复发^{［2, 3］}。国内外的相关研究均显示嗜酸粒细胞性炎症和2型炎症是CRS患者复发的重要危险因素^{［8, 9］}。以嗜酸粒细胞性炎症和2型炎症为特征的CRSwNP患者，局部组织有高水平的免疫球蛋白（immunoglobulin，Ig）E及白细胞介素（IL）-5、IL-4和IL-13，常伴有外周血嗜酸粒细胞增多^{［2，10, 11］}。近期，针对常规抗炎和手术治疗效果不佳的难治性CRSwNP患者，靶向2型炎症的生物制剂不断被研发，抗IgE单克隆抗体——奥马丽珠单抗、抗IL-4受体α（IL-4 receptor α，IL-4Rα）单克隆抗体——度普利尤单抗、抗IL-5单克隆抗体——美泊利单抗和抗IL-5受体α（IL-5 receptor α，IL-5Rα）单克隆抗体——贝那利珠单抗的Ⅲ期临床研究数据相继发表^{［12, 13, 14, 15］}。奥马丽珠单抗、度普利尤单抗和美泊利单抗已被美国或欧盟批准临床用于治疗重度难治性CRSwNP患者。虽然上述单克隆抗体治疗CRSwNP在我国尚未被批准，但可用于合并哮喘或特应性皮炎的难治性CRSwNP患者，而且多种类似的国产化生物靶向制剂正处于临床试验阶段。相信在不远的将来，我国CRS的临床综合治疗将步入生物治疗时代，耳鼻咽喉头颈外科临床医生有必要了解CRS生物治疗药物的选择、效果、不良反应和疗效评估等内容。

从免疫病理学角度而言，2型炎症的主要特征是鼻黏膜固有层有大量的2型辅助性T细胞、2型先天性淋巴样细胞、嗜酸粒细胞和肥大细胞等浸润，组织中嗜酸粒细胞阳离子蛋白、嗜酸粒细胞活化趋化因子、总IgE以及IL-5、IL-4和IL-13的水平明显升高^{［2，11，16］}。西方国家高达80%的CRSwNP和接近50%的CRSsNP患者表现为嗜酸粒细胞性炎症和2型炎症，患者常伴发变应性鼻炎（AR）、哮喘和阿司匹林加重的呼吸性疾病（aspirin-exacerbated respiratory disease，AERD）^［2，17］。然而在亚洲国家，关于中国、韩国、日本及泰国的研究发现，CRSwNP患者仅有20%~60%表现为嗜酸粒细胞性炎症和2型炎症，AR、哮喘以及AERD的合并率也显著低于西方国家^{［18, 19, 20］}。另外，嗜酸粒细胞性CRSsNP患者的比例在我国大约只有12%，同样远低于西方国家^［21］。更深入的研究发现，CRS的2型炎症本身也表现出明显的异质性，西方国家CRSwNP患者绝大多数表现为单纯的2型炎症^［22］，而在我国相当一部分CRSwNP患者中，2型炎症与1型（干扰素γ高表达）和3型（IL-17高表达）炎症混合存在^{［18，23］}，这些特点可能会在某种程度上影响目前针对2型炎症的生物制剂在亚洲人群中的治疗效果。

目前的生物制剂主要是针对未控制、严重、以2型炎症为主导的CRSwNP，这是CRS中最难处理的一种类型，常伴发哮喘、AERD、特应性皮炎/湿疹、AR、荨麻疹、食物过敏或嗜酸粒细胞性食管炎等合并症。对未控制、严重的CRSwNP作出诊断是应用生物制剂的前提。根据已发表的Ⅲ期临床研究，欧洲过敏和气道疾病专家委员会把未控制的CRSwNP定义为“尽管接受了长期的鼻内糖皮质激素治疗、在过去2年内已接受至少1个疗程的全身糖皮质激素治疗和/或鼻窦手术，症状仍持续存在或复发”^［28］。而严重CRSwNP则定义为“鼻息肉评分至少为4分（总分8分）的双侧CRSwNP，同时有持续的症状，包括嗅觉和/或味觉丧失、鼻塞、分泌物和/或鼻后滴漏以及面部疼痛或压力感”^［28］。因此，依据Ⅲ期临床证据，目前靶向2型炎症的生物制剂主要适用于虽然给予了充分的局部和全身糖皮质激素或手术治疗，仍有较严重的鼻息肉和持续症状的患者。

目前治疗CRS的生物制剂均靶向2型炎症。在西方国家，超过80%的CRSwNP患者表现为嗜酸粒细胞性和2型炎症，因此其在选择生物制剂治疗时未考虑患者的筛选。而亚洲国家包括我国在内的CRSwNP患者嗜酸粒细胞性和2型炎症的发生率相对较低，在选择2型生物制剂之前需慎重考虑嗜酸粒细胞性和2型炎症的存在。判断嗜酸粒细胞性和2型炎症的直接方法是通过组织病理学分析鼻窦黏膜的炎症状态，而这种方法在临床上依赖于有创的组织活检，并受到阅片者的主观影响。因此，依靠临床特征和无创或微创生物标志物识别CRSwNP患者嗜酸粒细胞性和2型炎症的方法越来越受到重视。

Sakuma等^［29］报道，结合外周血嗜酸粒细胞百分比、嗅裂和后组筛窦计算机断层扫描（CT）评分，可有效诊断日本患者嗜酸粒细胞性CRSwNP，其敏感度为84.6%，特异度为92.3%。此外，基于对1 716例日本患者的研究，Tokunaga等^［30］建立了日本难治性嗜酸粒细胞性慢性鼻窦炎流行病学调查研究（Japanese epidemiological survey of refractory eosinophilic chronic rhinosinusitis，JESREC）评分系统，以诊断嗜酸粒细胞性CRS。JESREC评分系统对疾病侧别、是否存在鼻息肉、外周血嗜酸粒细胞比例及CT扫描中筛窦阴影进行加权评分，评分≥11分作为嗜酸粒细胞性CRS的判定标准，其敏感度为83%，特异度为66%。对于国人，Hu等^［31］发现外周血嗜酸粒细胞与组织嗜酸粒细胞数量成正比，外周血嗜酸粒细胞绝对值≥0.215×10⁹/L和百分比≥3.05%均可用于诊断成人嗜酸粒细胞性CRSwNP。同样，Meng等^［32］发现筛窦/上颌窦CT评分比值>2.59可有效诊断国人嗜酸粒细胞性CRSwNP，具有94%的敏感度和90%的特异度。

鼻分泌物中含有鼻黏膜的结构细胞和炎性细胞分泌的炎性介质，可以在一定程度上反映CRS患者黏膜的炎症状态。Wu等^［33］发现鼻腔分泌物中的夏科-莱登结晶浓度与鼻息肉中嗜酸粒细胞百分比相关，能够预测国人CRSwNP患者对糖皮质激素治疗的反应性。Zhu等^［34］报道，鼻腔一氧化氮对嗜酸粒细胞性CRSwNP也具有很高的诊断价值。然而需要指出的是，目前大多数鉴别嗜酸粒细胞性CRSwNP的研究质量欠佳，样本量有限，多为单中心研究，缺乏内部或外部验证。此外，这些研究对组织嗜酸粒细胞性炎症的定义也不一致。在JESREC中，嗜酸粒细胞性炎症的临界值为≥70个嗜酸粒细胞/高倍视野^［30］，而在我国研究中，多数采用的是嗜酸粒细胞占总炎性细胞比值>10%^［23］。但总体而言，外周血嗜酸粒细胞的诊断价值被多个研究证实。因此，对于国人CRSwNP，如果外周血嗜酸粒细胞增多或合并哮喘，则组织嗜酸粒细胞性炎症的可能性较大，当然这也需要高质量的多中心、大样本研究确认。

研究表明，对于靶向2型炎症的生物制剂，仍有约25%~50%的CRSwNP患者没有显著获益，因此非常有必要在治疗后监测其疗效，以避免不当的治疗，减少不必要的费用支出。欧洲过敏和气道疾病专家委员会建议在治疗6和12个月后进行疗效评估^［28］。经过6个月生物靶向联合鼻用糖皮质激素治疗后，满足以下至少1项情况可认为治疗有效或部分有效：（1）从嗅觉丧失变为嗅觉减退，嗅觉评分（0~3分）改善≥0.5分；（2）鼻塞评分（0~3分）改善≥0.5分；（3）鼻息肉评分（0~4分）改善≥1分；（4）SNOT-22评分改善≥8.9分；（5）整体VAS症状评分（0~10分）改善≥2分。如果治疗无效，应及时停止当前治疗，改行手术或其他生物制剂治疗。在治疗有效的情况下，如果患者可以接受目前疗效则继续当前治疗；如果患者认为目前疗效尚不足，可在生物制剂治疗的同时，进行挽救性手术或短期应用全身糖皮质激素治疗。治疗12个月后，患者同时出现以下情况则认为治疗有效：（1）双侧鼻息肉评分<4分；（2）鼻塞评分<2分；（3）整体VAS评分<5分；（4）SNOT-22评分<30分；（5）不需要手术和全身糖皮质激素治疗。如果治疗无效，应改行其他生物制剂或手术治疗；如果治疗有效，则继续目前生物靶向治疗。

新近2篇综述通过系统综述和荟萃分析，比较了多种生物制剂治疗CRSwNP的疗效^{［35, 36］}。Wu等^［35］分析了9个随机对照临床试验中接受奥马丽珠单抗、度普利尤单抗或美泊利单抗治疗的1 190例CRSwNP患者，发现度普利尤单抗在改善鼻息肉评分、SNOT-22、嗅觉评分和鼻塞评分方面效果最佳，奥马丽珠单抗在改善SNOT-22、嗅觉评分和鼻塞评分方面排名第二，美泊利单抗在改善鼻息肉评分方面排名第二；但是使用美泊利单抗出现不良反应的风险最高。Oykhman等^［36］分析了29个随机对照临床试验中3 461例CRSwNP患者，并采用GRADE法对证据进行分级。中-高度确信证据表明，在改善SNOT-22评分方面，度普利尤单抗效果最佳，其次是奥马丽珠单抗，再次是美泊利单抗和贝那利珠单抗；在改善嗅觉评分方面，度普利尤单抗效果最佳，其次是奥马丽珠单抗，再次是美泊利单抗和贝那利珠单抗；度普利尤单抗、奥马丽珠单抗和美泊利单抗可显著改善患者的VAS评分^［36］。中度确信证据表明，度普利尤单抗、奥马丽珠单抗和美泊利单抗倾向于减少患者接受挽救性手术和使用挽救性口服糖皮质激素的风险^［36］。与安慰剂组相比，所有生物制剂治疗均没有显著增加不良反应的发生率^［36］。以上研究表明，度普利尤单抗、奥马丽珠单抗、美泊利单抗和贝那利珠单抗均能显著改善CRSwNP患者的临床症状，度普利尤单抗似乎效果更佳。但上述系统综述和荟萃分析的结果不可避免地受到不同研究患者选择及实验设计的影响，因此需在头对头研究中进一步验证。而在临床实践中，对不同生物制剂的反应也受到患者个体特质的显著影响，需综合判断。

针对2型炎症的单克隆抗体生物制剂的问世给难治性、重度CRSwNP患者的治疗带来新的希望^［37］。现有Ⅲ期临床研究显示，对于嗜酸粒细胞性和2型炎症主导的CRSwNP患者，尤其是合并哮喘或AERD的患者，靶向2型炎症的生物制剂均有较好的临床疗效。随着CRSwNP的治疗逐步进入生物治疗时代，许多新的临床问题也亟待解决。首先，尽管复发率相对较低，但有一部分CRSsNP患者也表现为显著的嗜酸粒细胞性和2型炎症，对于这些患者，靶向2型炎症的生物制剂是否有临床应用价值？再者，我国CRSwNP患者存在与西方白种人显著不同的内在型，3型炎症在我国CRSwNP患者中较为常见，在非嗜酸粒细胞性CRSwNP患者中接近50%，而此类患者复发率也超过20%^［10］。针对这一类患者，靶向3型炎症的生物制剂如抗IL-17的单克隆抗体是否适用？更为重要的是，我国2型CRS患者也存在显著的异质性^［38］，适用于西方人群的患者筛选标准不一定适用于我国患者。在我国，手术治疗仍是目前大多数CRSwNP患者的主要治疗选择，生物制剂与手术治疗应该如何配合？最后，随着不同生物制剂的陆续上市，我们应当如何选择更加合适的生物制剂？不同药物之间的疗效是否存在差异？从理论上讲，生物靶向治疗的疗效需长期治疗加以维持，存在治疗花费高及周期长的问题，从卫生经济学和患者的接受度方面考虑，生物制剂和手术治疗的合理选择也值得探讨。CRSwNP的生物靶向治疗在国内的发展和应用还任重而道远。