Van Zele等^［9］通过检测细胞因子发现，欧美国家CRSsNP以高表达干扰素γ（IFN-γ）的Th1型炎症并同时伴有转化生长因子β（TGF-β）升高为特征，CRSwNP以高表达白细胞介素（IL）-5的Th2型炎症并同时伴有免疫球蛋白E（IgE）升高为特征。而Tomassen等^［10］检测了鼻黏膜中14种炎性免疫标志物：IL-5、IFN-γ、IL-17A、肿瘤坏死因子（TNF）-α、IL-22、IL-1β、IL-6、IL-8、嗜酸粒细胞阳离子蛋白（ECP）、髓过氧化物酶、TGF-β1、IgE、金黄色葡萄球菌（简称金葡菌）肠毒素特异性IgE和白蛋白，用聚类分析法将173例标本分为10型，发现与哮喘共存/术后易复发的CRS患者鼻黏膜组织中均存在IL-5、ECP、IgE和金葡菌肠毒素特异性IgE的升高。Lou等^［11］对我国CRSwNP患者炎症在细胞层面进行分析，得出了5种炎性细胞集群类型，分别为浆细胞占优势（1型）、淋巴细胞占优势（2型）、混合炎症模式（3型）、中性粒细胞占优势（4型）及嗜酸粒细胞占优势（5型），其中以嗜酸粒细胞浸润为主的5型患者术后复发率可高达98.5%。

根据特定的炎性介质、免疫细胞和生理功能，可将免疫反应分为3种炎症类型——1型、2型和3型^［12］。随着对CRS研究的深入，《欧洲鼻窦炎和鼻息肉意见书2020》^［13］提出了一种新的CRS分类方法，即根据CRS内在免疫反应类型分为2型和非2型炎症，后者包括1型和3型炎症。

1. 2型炎症：由2型辅助性T细胞（Th2细胞）、2型细胞毒性T细胞（Tc2）和2型固有淋巴细胞（ILC2）介导，产生的细胞因子为IL-4、IL-5和IL-13。这类细胞因子可调节T细胞和B细胞的激活，促进IgE的合成^［14］，促使嗜酸粒细胞的募集、存活和激活^［15］，调节上皮细胞的激活及黏液的产生^［16］，促进巨噬细胞的激活和重塑及骨膜蛋白的形成^{［17, 18］}，上述因子可能作为生物标志物存在于CRS患者的鼻黏膜组织/外周血中。外周血中嗜酸粒细胞数量的增加（>150个/μl）和/或血清总IgE浓度的升高（>100 kU/L）亦高度提示2型炎症^［19］。此外，在一些严重的2型炎症CRSwNP患者中，还发现金葡菌肠毒素特异性IgE^［20］。研究认为，嗜酸粒细胞可特异性地被招募到金葡菌和其他微生物中，并在气道上皮损伤部位形成嗜酸粒细胞胞外陷阱（eosinophil extracellular trap，EET）^［15］；EET含有DNA、主要碱性蛋白和Galectin-10，导致夏科雷登结晶（Charcot-Leyden crystal，CLC）形成并沉积^［15］。因此，金葡菌肠毒素特异性IgE、CLC及EET的出现是严重2型炎症的征象。此外，2型炎症CRS患者常伴的临床特征包括鼻息肉、哮喘、嗅觉障碍、变应性黏蛋白、非甾体抗炎药加重性呼吸系统疾病、前期手术史以及组织高嗜酸粒细胞等^［21］。

2. 非2型炎症：可能是1型或3型炎症。1型炎症主要由1型辅助性T细胞（Th1细胞）、1型细胞毒性T细胞（Tc1）和1型固有淋巴细胞（ILC1）介导，其特征性细胞因子为IFN-γ和IL-1β。IFN-γ可诱导鼻黏膜上皮细胞凋亡，破坏紧密连接蛋白，刺激中性粒细胞氧化、吞噬和趋化^［22］。Stevens等^［21］发现完全孤立存在的1型炎症为主的CRS极为罕见，更常见的1型炎症CRS患者实为1型和2型或1型和3型炎症的组合状态。新近发现的非2型炎症中的另一种内在型炎症为3型炎症，目前的研究尚不及1型/2型炎症广泛^［23］。3型炎症的特点是IL-17细胞因子家族释放增多，呈混合炎性细胞模式，并与哮喘频繁加重有关^［24］。

2016年Wang等^［25］检测了不同地区CRS患者鼻黏膜组织中的不同生物标志物，发现欧洲、澳大利亚和日本CRSwNP患者鼻黏膜以Th2型炎症为主，且50%以上是嗜酸粒细胞增高的内在型；而在中国北京的CRSwNP患者以Th1/Th2/Th17混合细胞因子特征为主，成都患者的Th2型炎症水平则普遍较低，中国患者仅30%以下表现为嗜酸粒细胞增高的内在型。CRSsNP组中Th1/Th2/Th17因子谱区呈多样性改变。近年来越来越多的证据显示CRS内在型因种族和地区差异存在多样性^{［26, 27, 28］}。

近期有学者将CRS内在型与疾病预后进行了关联性研究。Liao等^［7］通过综合炎性标志物和鼻窦手术疗效将CRS患者分为不同的类群，第一类（Th2主导的嗜酸性CRSwNP）患者临床症状最严重，治疗效果较差，难治性比例最高；第二类（高度特应性、轻度炎症）和第四类（青年男性、轻度炎症）患者炎症程度较轻，难治性居中；第三类（重度中性粒细胞性炎症）和第六类（CRSwNP病程长、中性粒细胞性炎症）难治性比例高；第五类（IL-10水平高）和第七类（症状轻、低炎症负荷）疗效较好，提示CRS的不同内在型具有不同的临床疗效和难治程度。

亦有学者将CRS内在型与临床特征进行了关联性研究^［21］，发现当CRS患者伴有鼻息肉/哮喘/嗅觉丧失/变应性黏蛋白时，2型炎症的比例显著增加。当患者脓涕明显时可能以3型炎症为主，1型炎症在女性中更常见，2型和3型混合炎症CRS患者的临床表现与单纯2型或3型炎症相似。由此可见，CRS的临床表现与其内在型存在一定关联，对CRS内在型的识别有助于精准施治、提高疗效。

糖皮质激素鼻喷剂是CRS的一线用药^［13］，糖皮质激素鼻腔内冲洗更适合2型炎症CRS^［30］。有研究指出，糖皮质激素对嗜酸粒细胞性CRSwNP的疗效显著优于非嗜酸粒细胞性CRSwNP^{［31, 32］}。此外，一些抗生素除具抗菌特性外还有抗炎作用，如多西环素能有效降低CRSwNP鼻腔分泌物中髓过氧化物酶、ECP的表达^{［33, 34］}；大环内酯类抗生素对低IgE表达的CRSsNP^［35］、中性粒细胞性炎症为主的CRS患者治疗效果更佳^{［36, 37］}。

内镜鼻窦手术治疗CRS的目的是清除病变和缓解窦口阻塞，功能性内镜鼻窦手术（FESS）以保留黏膜为核心。研究认为2型炎症CRS患者的鼻窦黏膜存在大量记忆淋巴细胞及致病原，妨碍术腔正常上皮化，导致囊泡持续生长，故若仅对患者行FESS则术后复发风险较高^{［29，38］}。因此，有学者提出通过更广泛的手术方法彻底清除所有炎性鼻窦黏膜以使黏膜重新上皮化，即“重启手术”（Reboot）^{［39, 40, 41］}。Alsharif等^［40］对2型炎症CRSwNP患者进行了回顾性病例对照研究，发现Reboot手术治疗后鼻息肉复发率显著降低。因此手术方案的选择亦与CRS内在型密切相关。

生物制剂是直接针对特定炎性细胞或参与特定炎症的炎性介质的单克隆抗体，已应用于嗜酸性哮喘^［42］、变应性鼻炎^［43］、荨麻疹和特应性皮炎等炎性疾病的治疗^{［44, 45］}。而目前在CRS患者中，生物制剂治疗主要侧重于IgE和2型炎性因子增高者。用于治疗CRS的生物制剂有如下几类。

1. 抗IgE治疗：研究发现部分难治性CRSwNP患者鼻黏膜组织中IgE表达升高，且与嗜酸粒细胞数量存在正相关^［46］。奥马珠单抗是一种抗IgE单克隆抗体，可特异性结合血清游离IgE分子，阻断IgE与抗原呈递细胞、嗜碱粒细胞、肥大细胞和其他炎性细胞上IgE受体（Fcε-Ⅰ和Fcε-Ⅱ）的结合，干扰过敏级联反应^［47］。Gevaert等^［48］进行的2项治疗难治性CRSwNP的Ⅲ期临床试验均提示，经奥马珠单抗治疗后，CRSwNP患者的临床症状（鼻塞、嗅觉减退、鼻后滴漏、流涕等）、鼻内镜评分及生活质量评分均有明显改善，且耐受性良好。

2. 抗IL-5治疗：IL-5在鼻黏膜组织中对嗜酸粒细胞的招募、激活、分化、成熟和存活等起着关键作用^［49］，抗IL-5单克隆抗体主要包括以下几种。①瑞利珠单抗是一种人源化抗IL-5单克隆抗体，可抑制IL-5依赖性细胞增殖，且可结合游离IL-5并防止其与受体结合^［50］。研究发现瑞利珠单抗治疗组可降低患者鼻息肉评分和外周血、鼻腔分泌物中嗜酸粒细胞数量及ECP浓度^［51］。②美泊利珠单抗亦是一种抗IL-5单克隆抗体，可特异性结合IL-5，阻止其与IL-5受体结合^［52］。Gevaert等^［53］用美泊利珠单抗治疗难治性CRSwNP患者，发现治疗组患者鼻息肉评分及鼻窦CT评分下降，外周血嗜酸粒细胞数量及ECP的表达均较对照组减少。一项随机对照研究结果发现，美泊利珠单抗治疗组不再需要手术治疗的患者比例明显更高^［54］。③贝那利珠单抗是一种靶向作用于IL-5受体（IL-5Rα）的单克隆抗体，并可通过增强细胞毒性途径诱导嗜酸粒细胞凋亡^［55］。研究发现CRSwNP伴严重哮喘患者接受贝那利珠单抗治疗后，鼻息肉评分及鼻窦CT评分下降，外周血嗜酸粒细胞数量减少，生活质量改善^［56］。

3. 抗IL-4/IL-13治疗：IL-4和IL-13均可通过驱动B细胞合成IgE，并可募集肥大细胞、嗜酸粒细胞和嗜碱粒细胞，进而调节2型炎性反应，诱导杯状细胞增生、细胞外基质降解和黏液高分泌^［57］。杜普鲁单抗是一种抑制IL-4受体（IL-4Rα）并同时阻断IL-4和IL-13介导信号的单克隆抗体^［58］。Bachert等^［58］进行的Ⅲ期研究评估了杜普鲁单抗对难治性CRSwNP的疗效，结果显示杜普鲁单抗可显著降低患者鼻息肉评分、鼻塞评分及鼻窦CT评分，改善其嗅觉功能和生活质量，降低血清及鼻黏膜组织中2型炎性因子和鼻分泌物中ECP、IgE的表达。与对照组相比，杜普鲁单抗治疗组实际接受全身性糖皮质激素治疗的患者数量减少了74%，接受手术治疗的患者数量减少了83%。2019年，杜普鲁单抗成为欧洲和美国第一个被批准用于治疗难治性CRSwNP的生物制剂。

4. 非2型炎症的生物治疗：非2型炎症在CRS的发病机制中同样具有重要作用，然而其生物标志物目前尚未得到广泛研究。仅有2种抗IL-17抗体（柏达鲁单抗和苏金单抗）被批准用于治疗晚期银屑病^{［59, 60］}，但目前尚无非2型炎症CRS生物治疗的研究报道^［61］。

目前尚缺乏CRS内在型的标准定义，主要原因如下：①多数研究采用聚类分析对CRS进行内在型分型，而识别出的集群依赖于生物标志物，但聚类分析中选择的生物标志物很难涵盖CRS发病机制中涉及的所有分子，不同团队研究的结果并不统一。②单个生物标志物难以准确反映患者的临床特征。③研究认为近四分之一的CRS患者具有混合的内在型^［21］，因此难以将患者一对一地简单归类。出现重叠内在型的现象可能与CRS中炎性细胞及炎性介质通过多条信号通路及多种方式相互交叉作用参与炎症过程有关。例如，嗜酸性黏蛋白中的CLC可促进鼻黏膜上皮细胞产生GM-CSF、TNF-α和IL-1，进一步启动和激活中性粒细胞表达^［62］；嗜酸粒细胞性CRSwNP也可高表达中性粒细胞和非2型细胞因子^［63］。④炎症负荷程度的不同也会影响建立与临床特征和预后相关的内在型分型。有研究发现，IL-5阳性患者可进一步分为IL-5中表达组和高表达组，中表达组为CRSsNP或CRSwNP表型，合并哮喘风险增加；高表达组均为CRSwNP表型，且合并哮喘率最高^［10］。但由于不同研究定义截断点的差异，目前对炎症负荷的评估尚无统一标准。因此，生物标志物的研究虽为CRS内在型的认识带来了希望，但仍需界定范围、分辨主次。

理想的CRS生物标志物应易于获取并具有高度特异性，便于诊断、观察治疗反应并监测病情。然而目前大多数研究团队所用的鼻黏膜组织标本需通过有创方式获取，受取材部位的限制，鼻黏膜炎性介质水平亦会因其解剖位置不同而存在差异^{［26，39］}。Tan等^［26］发现CRSsNP患者下鼻甲、钩突和筛窦组织中2型炎性因子的表达存在显著差异。Turner等^［64］提议收集鼻腔黏液进行检测分析，此方法取材简单方便，可避免解剖部位差异的干扰，有较好的研究前景，但将该方法转化为常规、快速、易行的临床应用，仍需要更多的临床试验证据支持。

对内在型的辨识有助于选择适当的治疗方案并判断预后，但仍缺乏相关研究。对于难治性CRS，首选Reboot手术还是使用生物制剂治疗尚无定论^［29］。虽然欧洲过敏和气道疾病研究与教育论坛已发布了生物制剂在CRS的综合诊疗路径中的定位以及使用和停止生物制剂的标准^［65］，但是否对有生物制剂治疗适应证的患者先行手术来提高生物制剂疗效仍存在争议^［13］。生物制剂的选择、安全性和长期疗效也有待更多的临床试验验证。CRS内在型的复杂性和多样性提示CRS的治疗方案应是综合与精准的辨证组合。

随着对CRS病因及生物标志物研究的深入，基于生物标志物界定的CRS内在型将更有利于鉴定临床特征和评估疾病预后。依据内在型制订的精准治疗方案对提高CRS疗效、改善预后、提升患者生活质量有着不可估量的社会和经济价值，是CRS治疗的方向，更是难治性CRS治疗的必经之路。