目前，广泛切除以获得阴性切缘的手术方式对SNMM的治疗起着重要作用，国际指南建议将其作为最佳治疗选择。手术入路有2种：鼻内镜切除术和开放式切除术。过去常采用根治性开放手术，如鼻侧切开术、上颌切除术、面中部脱套术等。随着鼻内镜技术的发展，鼻内镜切除术呈现增长趋势。有研究表明，鼻内镜切除术可以更准确地评估卫星病变、无色区和黏膜下扩散，同时可以减少手术时间、输血需求，并改善患者生活质量和美容效果。然而，2种术式术后患者的总体存活率和无病存活率无明显差异^［11］。SNMM患者的区域淋巴结转移率为8%~11%，对于淋巴结阳性的患者，通常建议行颈淋巴结清扫术^［12］。但由于SNMM常累及区域的解剖结构，以及肿瘤呈豆状生长的趋势，手术完全切除肿瘤组织往往具有挑战性，且超过50%的术后达到局部控制的患者最终会发生远处转移。

研究表明，MAPK和pi3k-Akt通路在黑色素瘤的发病机制中起着关键作用^［13］。这些通路的激活通常与BRAF、NRAS、KIT基因突变有关。SNMM的体细胞中，c-KIT、NRAS和BRAF致癌基因的突变率分别为4%~53%、14%~18%和0~3%^［14］。另外一个生物标志物miR-4633-5p已被证明是一个关键的肿瘤抑制因子，可负调控黑色素瘤细胞的侵袭性生长^［15］。

1. KIT突变：MITF作为癌基因能够介导黑色素细胞的增殖、分化、生长和存活，其过表达常提示肿瘤有更高的侵袭性^［16］。干细胞因子受体c-KIT能够调节MITF活性，超过80%的原发性恶性黑色素瘤存在c-KIT的异常表达，这与c-KIT的突变有关^［17］。目前，针对发生c-KIT突变的SNMM患者，临床上可选用的靶向抑制剂包括伊马替尼、索拉菲尼、达沙替尼或舒尼替尼等。一项实验表明^［18］，在发生c-KIT突变或者转移性恶性黑色素瘤患者中，伊马替尼治疗后的中位无进展生存期为3.5个月，1年生存率为51%，主要表现在外显子11或13发生突变的患者中。

2. NRAS基因：针对NARS基因突变的患者，可以通过MEK抑制剂负调控MAPK和pi3k-Akt通路，影响黏膜恶性黑色素瘤细胞的生长，其靶向治疗集中于阻断关键的下游分子，特别是甲乙酮的抑制剂^［19］。研究数据表明^［20］，SNMM的NRAS突变率为22%。MEK162作为MEK1和MEK2的抑制剂，在一项对NRAS突变的恶性黑色素瘤患者进行的Ⅲ期实验中显示出正面疗效^［21］。在用MEK162治疗的NRAS突变患者的第二阶段试验中^［22］，20%的患者出现部分反应，43%的患者出现稳定疾病，平均生存期为3.7个月。

3. miR-4633-5p：基质金属蛋白酶-2（matrix metalloproteinase-2，MMP-2）参与黑色素瘤细胞外基质的重塑和转移，被激活后可促进黑色素瘤细胞的转移和生长^［23］。miR-4633-5p能够负调控MMP2的分泌，且可通过Akt途径的失活抑制黑色素瘤细胞的生长^{［15，24］}。因此，miR-4633-5p不仅可作为转移性SNMM的预测生物标志物，还可作为关键的肿瘤抑制因子，在转移过程中负调节黑色素瘤细胞的侵袭活性。miR-4633-5p的定量检测能够帮助临床医生制订更个性化的治疗方案。

4. 其他：虽然BRAF基因也可以激活MAPK信号通路，但其基因突变在SNMM中发生率不到10%，且多为野生型，因此BRAF/MEK抑制剂在治疗SNMM中的有效性有待进一步研究^［25］。据报道，约40%的患者发生抑癌基因PTEN表达的抑制或完全丧失，约50%的患者出现p16的抑制，该信号级联中多种蛋白质的异常表达导致PI3K/Akt和RAS-MAPK信号传导途径的激活^［26］，提示它们可能作为治疗SNMM的潜在靶标。同时，在SNMM患者中可观察到线粒体生物标志物如抗线粒体裂变蛋白1和线粒体融合蛋白-2过度表达，两者均可导致患者总生存率降低^［27］。此外，电压门控T型Ca²⁺通道能够调控细胞的生长和分裂^［28］，且其能够预防、抑制或延迟黑色素瘤对MAPK抑制剂的耐药性^［29］。这些研究结果为SNMM治疗提供了有前景的分子靶点。

近年来，免疫疗法在转移性黑色素瘤的治疗中日益占据主导地位。新的免疫疗法，特别是抗CTLA-4和抗PD-1检查点抑制剂，联合手术治疗及放疗能够显著提高晚期黑色素瘤患者的生存率^［30］。

1. 抗CTLA-4：CTLA-4能够抑制T淋巴细胞的活化，伊匹单抗（ipilimumab）可与CTLA-4结合并阻碍后者与其配体的相互作用。因此，阻断CTLA-4可增加T细胞的活化和增殖，增强机体对肿瘤的免疫应答，从而延长晚期黑色素瘤患者生存期。在一项随机的Ⅲ期临床试验中^［31］，使用CTLA-4阻滞剂的患者中位生存期（10.1个月）显著高于使用Gp100多肽疫苗者（6.4个月）。在另一项Ⅲ期临床试验中^［32］，502例转移性黑色素瘤患者接受伊匹单抗和达卡巴肼1︰1联合治疗，与达卡巴肼单一治疗组的总体生存期（9.1个月）相比，联伊匹单抗治疗组的总体生存期更高（11.2个月）。目前，多项研究表明^［33］，伊匹单抗作为单一疗法或者联合化疗、放疗、疫苗、细胞因子和其他检查点抑制剂等，均可提高抗肿瘤活性，是转移性黑色素瘤患者可行的治疗选择。

2. 抗PD-1：PD-1能够通过抑制PD-L1及PD-L2配体与其受体结合，阻断T细胞活化，从而负调控机体对肿瘤的免疫作用。对于晚期的SNMM患者，采用抗PD-1抗体靶向治疗能够更好地改善患者生存率。在一项针对伊匹单抗治疗难治性转移性黑色素瘤患者的Ⅲ期临床试验中^［34］，使用抗PD-1药物治疗的患者1年总生存率为72.9%。此外，Kato等^［35］报道了抗PD-1抗体联合放疗治疗SNMM患者的有效性。Hanaoka等^［36］研究也证实放疗与抗PD-1抗体联合治疗能够取得更好的局部控制率。另一项临床研究表明^［37］，抗PD-1药物如纳武单抗（nivolumab）在恶性黑色素瘤中的客观有效率为23%，中位无进展生存期为3.6个月。理论上，放疗通过增加T细胞对肿瘤微环境的浸润来诱导免疫上调，而免疫点抑制剂可能具有放射增敏作用。因此，PD-1抑制剂联合放疗已成为SNMM的一线治疗方案^［36］。而一项针对75例SNMM患者的多变量分析也表明^［38］，相对无转移性疾病的患者而言，发生转移性疾病的患者中，接受免疫治疗的患者2年总生存率更好（HR：0.14，95%CI：0.04~0.49）。

与伊匹单抗相比，纳武单抗具有生存期更好、毒性更小的优点。在Checkmate 066 Ⅲ期临床试验中^［39］，使用纳武单抗（3 mg/kg每2周一次+匹配达卡巴肼的安慰剂每3周一次）或达卡巴肼（1 000 mg/m²每3周一次+匹配纳武单抗的安慰剂每2周一次）对患者进行治疗，直至进展或不可接受的毒性事件，结果表明纳武单抗组和达卡巴肼组的3年总生存率分别为51.2%和21.6%，两组中位总生存期分别为37.5个月和11.2个月。纳武单抗组的完全缓解率和部分缓解率分别为19.0%和23.8%，而达卡巴肼组对应为1.4%和13%。此外，在接受纳武单抗治疗的患者中，与治疗相关的3/4级不良事件的发生率为15.0%（31/206），而在接受达卡巴肼治疗的患者中，与治疗相关的3/4不良事件的发生率为17.6%（36/205）。

3. 抗CTLA-4和抗PD-1联合用药：研究表明，抗PD-1与抗CTLA-4联合用药比单药治疗有更好的生存结局，接受伊匹单抗+纳武单抗治疗的患者的客观缓解率及总体反应率均高于抗PD-1单一治疗的患者^［20］。然而，联合治疗也会提高治疗相关不良事件的发生率。据报道，联合治疗中3/4级不良事件的发生率为59%，在单独使用纳武单抗组中发生率为22%，在单独使用伊匹单抗组中发生率为28%^［40］。

SNMM通常被认为是一种抗辐射能力强、再生能力及转移潜能强的肿瘤，在其治疗方案中，放疗通常与手术治疗、免疫点抑制剂等联合使用，但治疗后总体生存率并未受到显著影响^［41］。Samstein等^［42］报道了78例SNMM患者的回顾性分析，接受放疗的患者5年局部无复发生存率高于未接受放疗的患者（59%比35%），局部复发率较未放疗的患者低（33%比71%），但两组患者的总生存率和疾病特异性生存率相似。对于术中切缘阳性的患者，通常需要辅助性放疗^［43］，常见的放疗技术包括调强放疗、调强电弧治疗、断层治疗、碳离子治疗、中子和质子治疗等。其中，碳离子放疗及大剂量质子束（70 Gy以上）治疗在SNMM中具有良好的局部控制优势^［44］。

迄今的研究表明，单一使用化疗对SNMM患者没有显著益处，不推荐其作为治疗SNMM的单一方案^［45］。化疗常作为SNMM术后或与其他靶向治疗、免疫治疗等联合使用的全身性辅助治疗。然而，大多数联合治疗对SNMM的总生存期并没有显著影响^［46］。

2015年，Spencer和Mehnert^［47］发表了一篇较为全面的综述文章，包括恶性黑色素瘤的系统治疗，但并没有达成最佳系统治疗的共识。目前，系统治疗常用于无法切除病变及存在远处转移的患者，但其效果并不显著，且大多数SNMM患者因转移性病灶去世^［48］。