非甾体抗炎药加重呼吸道疾病（non-steroidal anti- inflammatory drugs-exacerbated respiratory disease，NERD）是一种以慢性鼻窦炎、鼻息肉、哮喘以及对环氧合酶-1（cyclooxygenase 1，COX-1）有抑制作用的非甾体类抗炎药物不耐受为表现的综合征。由于研究人群、诊断方法、诊断标准等不同，既往研究报道的NERD患病率存在显著差异（0.5%^［1］~44%^［2］）。最近的Meta分析显示：NERD在哮喘或慢性鼻窦炎、鼻息肉患者中的患病率约为10%^{［3, 4］}。通常NERD鼻窦炎/鼻息肉的临床表现较非NERD鼻窦炎/鼻息肉更为严重，且嗅觉丧失更为常见，鼻息肉术后复发率更高^［5］；另外，NERD患者的哮喘多为中重度。

正确的诊断是管理NERD的重要基础。临床病史可提供重要依据，对于有明确病史，即鼻窦炎/鼻息肉和/或哮喘患者服用非甾体类抗炎药1~2 h后出现呼吸道症状加重者，可考虑诊断为NERD，但是单纯依靠临床病史可能会造成50%的患者被漏诊或误诊^［6］。阿司匹林激发试验是诊断NERD最常用的方法。根据给药途径不同，可分为鼻腔激发试验、支气管激发试验、口服激发试验及静脉激发试验，其中前3种激发试验在临床中常规应用。

鼻腔阿司匹林激发试验（intranasal aspirin challenge，IAC）是指将阿司匹林（例如赖氨匹林溶液、鼻用酮咯酸）在标准的、有控制的条件下直接作用于鼻腔黏膜，以观察是否可激发出鼻部症状，如：鼻塞、流涕、鼻腔黏膜水肿以及气流阻力增加。临床中可通过主观评分、客观评估综合进行判断。IAC是目前国际公认的诊断NERD的重要手段。

1. IAC的适应证及禁忌证：IAC适用于疑似NERD的患者，用于明确诊断，尤其适用于非甾体抗炎药加重上呼吸道症状、阿司匹林口服激发或支气管激发有禁忌证的患者。巨大鼻息肉完全阻塞鼻腔、鼻中隔穿孔、未控制的重度哮喘、4周内有呼吸道感染病史、妊娠期、5岁以下为其禁忌证^{［7, 8, 9］}。

2. IAC检查前准备：①在进行IAC检查前，需进行前鼻镜或鼻内镜检查，以评估鼻黏膜及鼻息肉的基础状况，排除可能影响检查的鼻部疾病，如鼻中隔穿孔、巨大鼻息肉等。②检查室内温度保持在20~22 ℃，湿度保持在40%~60%，患者应在检测环境内等候20~30 min以适应环境。③患者应处于无症状期或症状非常轻微时期。对于症状明显的患者，建议先给予药物治疗，必要时手术治疗，待症状相对稳定，且按要求间隔一定时间后再进行IAC。④上午时段是进行IAC的最佳检测时间，检查前避免吸烟、辛辣食物、咖啡、运动等^［10］。⑤任何影响鼻部反应的药物在测试前均应停止使用，具体停药时间见表1^{［7，9，11］}。鼻部手术后应至少间隔6~8周再进行鼻腔黏膜激发^［12］。⑥准备急救药物，如糖皮质激素（口服/注射/吸入）、短效β2受体激动剂（吸入）、鼻用减充血剂、抗组胺药（口服/注射）、肾上腺素等。

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表1

阿司匹林激发试验停药时间表

表1

阿司匹林激发试验停药时间表

药物	鼻腔激发试验停药时间	口服及支气管激发试验停药时间
口服抗组胺药	2~7 d	3 d
鼻用抗组胺药	4~5 d	3 d
白三烯受体拮抗剂	1周［11］	1周
口服糖皮质激素	1周（或最低维持剂量）	1周（或最低维持剂量）
鼻用糖皮质激素	48~72 h	48~72 h（或最低维持剂量）
吸入糖皮质激素	—	24~48 h（或最低维持剂量）
短效β2受体激动剂	—	6~8 h
长效β2受体激动剂	—	24~48 h
异丙托溴铵	—	6~8 h
噻托溴铵	—	24~48 h
长效茶碱	—	24~48 h
单克隆抗体（奥马珠单抗）	5个药物半衰期（6个月）［9］

注：—代表不需要停药

3. IAC给药方式：临床中，IAC常用的激发液是赖氨匹林和鼻用酮咯酸，其中以赖氨匹林更为常见。检测时，将赖氨匹林溶于0.9%生理盐水（900 mg赖氨匹林含有500 mg阿司匹林），溶液需现配现用，配置好的溶液有效期仅为2~4 h。激发液常见应用形式有如下2种：①注射器、滴管或微量吸液管滴入法，是指将激发液滴入鼻腔内，滴药后患者需保持头后仰1 min，赖氨匹林常采用此种方式给药；②喷雾法，是指将变应原喷雾在中鼻甲及下鼻甲黏膜上，该方法简便易行，重复性好，激发液在鼻腔黏膜分布均匀，鼻用酮咯酸激发液常采用此种方式^［13］。操作过程中，喷药后嘱患者深吸气、憋气，然后呼气，这样可降低激发液沉积于咽部及喉支气管的风险。

4. IAC操作步骤：包括基础评估、对照液激发试验及阿司匹林激发试验3步，每次需进行主观症状评分及客观鼻腔通气功能评估；同时，需测量呼气峰流速（peak expiratory flow，PEF）和/或第1秒用力呼气量（forced expiratory volume in the first second，FEV1）以监测下呼吸道状况。第一步进行基础评估，在鼻腔未给予任何试剂刺激之前进行，以便后续试验结果与之进行比较。第二步进行阴性对照液激发试验，分别向双侧鼻腔各滴入100 μl 0.9%生理盐水，15~30 min后进行评估，以排除鼻腔非特异性高反应。若患者出现鼻部症状、鼻流量或鼻容积变化超过20%，则说明鼻腔存在非特异性高反应，不再继续进行激发试验^［7］，须待鼻腔相对稳定后，再尝试进行。第三步进行阿司匹林激发试验，通常双侧鼻腔同时给药，但目前激发给药剂量以及评估时间间隔尚未达成一致。2007年，欧洲变态反应学和临床免疫学学会（EAACI）的指南推荐激发总剂量相当于16 mg的阿司匹林一次性给药，给药后2 h内每10分钟评估1次，评估内容包括临床症状、鼻流量和鼻容积。对于在观察2 h结束时出现症状的患者，需延长观察1 h^［7］。后来的研究证明，延长2~3 h的观察及检测时间可能会提高IAC诊断NERD的敏感性^［14］。而Muñoz-Cano等^［15］的研究中，一次性滴入总剂量相当于16 mg的阿司匹林后，分别于15、30、60、90 min进行评估。既往也有研究，采用浓度逐渐递增的方式分4步给药（给予5、25、50、100 mg/ml这4个浓度梯度的阿司匹林，每次0.1 ml，总剂量18 mg），并分别于给药后10和20 min进行评估^［16］。而在Miller等^［17］的研究中，双侧鼻腔同时给药，激发剂量以相当于5、10、20、40 mg的阿司匹林逐步递增（单侧鼻腔给药总剂量可达75~100 mg），每步递增间隔时间为45 min，若患者有反应但未达到阳性诊断标准，可延迟15~30 min再进行评估。当IAC呈阳性结果或给药剂量达到规定的最高剂量时停止试验。

5. IAC评估方法及阳性诊断标准：评估包括主观评估和客观评估两部分。主观评估采用视觉模拟量表（VAS），评估症状包括鼻塞、鼻涕、鼻痒、喷嚏、呼吸困难等，也可以计算喷嚏的个数。客观评估包括鼻声反射测量（0~12 cm处的鼻腔总容积是最有用的参数）、鼻阻力测试和鼻最大吸气流量（peak nasal inspiratory flow，PNIF）测定。当出现鼻部症状（如鼻涕、鼻塞、打喷嚏、鼻痒），且0~12 cm处总鼻容积减少25%（鼻声反射法测量）或双侧吸气鼻流量下降40%（鼻阻力测试或PNIF），即可诊断IAC阳性^［7］。

6. IAC的诊断价值：1998年，Milewski等^［18］纳入经口服阿司匹林激发试验（oral aspirin challenge，OAC）确诊的NERD患者，并对这些患者进行IAC，以评估IAC的诊断价值，结果显示IAC的敏感度和特异度分别为86.7%和95.7%，阴性预测值为78.6%。随后Alonso-Llamazares等^［16］和Gonzalez-Perez等^［19］的研究得到类似结果，IAC的敏感度分别为80%、87%，特异度分别为92.5%、100%，阴性预测值分别为89.2%、86%。以上研究均表明，IAC与OAC具有相似的诊断价值。因此，当怀疑NERD时，可首先进行更为简单、安全的IAC；若为阴性结果，再进行OAC进一步确认。

7. IAC的安全性：IAC直接将阿司匹林作用于鼻腔黏膜，通常会诱发患者的鼻部症状，但一般不会危及患者的生命安全，是一种相对简单、安全的诊断方法，在门诊就可以开展。既往大量研究证实，在接受IAC检查的患者中，仅0~2%的患者出现轻度下呼吸道症状，无任何患者发生全身反应，证明了其安全性^{［15，17, 18，20］}。虽然IAC操作过程中不良事件少见，但此检查需在有经验的医生监督下进行，且检查期间需密切监测，同时配备相应的急救用药。

1. 支气管阿司匹林激发试验（bronchial aspirin challenge，BAC）的适应证及禁忌证：BAC适用于疑似NERD的患者以明确诊断。阿司匹林或其他非甾体抗炎药导致严重超敏反应病史、未控制的哮喘、FEV1<70%、4周内有呼吸道感染或哮喘加重、慢性肾衰竭或胃肠道出血病史、有使用阿司匹林/肾上腺素的禁忌证、孕期为其禁忌证^{［7, 8, 9］}。

2. BAC操作步骤：BAC检查中所使用的激发液是赖氨匹林水溶液。操作步骤包括基础评估、对照液激发试验及阿司匹林激发试验3步，期间每10分钟进行肺功能测定。第一步进行基础评估，需基准FEV1≥预测值的70%。第二步进行对照液激发试验，吸入对照稀释剂（0.9%生理盐水），FEV1下降>10%提示气道不稳定，不建议继续进行BAC，须待气道相对稳定后，再尝试进行。第三步进行阿司匹林激发试验，采用逐步增加剂量的方式，从0.18 mg开始，直至115 mg（累计激发总剂量为182 mg），每间隔30 min给药^［7，21］。

3. BAC阳性诊断标准：若患者FEV1下降≥20%，则可诊断为BAC阳性。另外，若患者出现呼吸道症状（如流涕、鼻塞、喷嚏、咳嗽、胸闷、喘鸣、发音困难）或气道外症状（如血管性水肿、风团、红斑、腹痛、恶心、呕吐），即使FEV1下降未超过20%，也可判定为BAC阳性^［7，9］。

4. BAC检查注意事项：任何影响BAC的药物在测试前应停止使用（表1）。在BAC检查期间，应由有经验的医生进行密切监测，不良反应发生时予以及时处理。检测结束后，所有患者应继续观察至少1 h，离院后仍需监测PEF。对于BAC阳性的患者，FEV1值应恢复到激发前基线的90%以上才能离院。

5. BAC诊断价值：既往研究证实，BAC的敏感性和特异性分别为77%和93%^［21］，因此当怀疑NERD而BAC阴性时，仍需进一步进行OAC。对于有哮喘的NERD患者，IAC检测过程中虽也可能出现肺功能下降，但与BAC相比，通常反应更轻微、更容易控制，同时也更省时，因此临床中IAC的应用较BAC更多^［22］。

OAC是目前国际公认的诊断NERD的金标准，通常采用单盲、安慰剂对照的激发模式。

1. OAC的适应证及禁忌证：OAC适用于以下情况：①病史不明确者，为了确诊或排除NERD；②IAC或BAC为阴性者，需行OAC进一步确认；③NERD发病机制的研究^［8］。该检查的禁忌证同BAC。

2. OAC检查前准备：OAC应在有经验的专业医务人员监控下进行，同时备有相应的急救药物（同IAC）。患者病情必须稳定，哮喘控制良好（FEV1≥70%）。检查前需停用可能影响结果的药物达足够长时间（表1）。如无法停用口服糖皮质激素，则泼尼松的剂量不应超过10 mg（或等效剂量的其他激素）。支气管吸入和鼻用糖皮质激素的剂量应尽可能低。糖皮质激素可能会减弱患者对阿司匹林的反应性，因此应仔细记录任何使用糖皮质激素的治疗^［7］。

3. OAC操作步骤：包括基础评估、安慰剂对照口服激发试验及阿司匹林口服激发试验3步。期间每间隔30 min监测患者症状、FEV1、鼻腔通气功能等。第一步进行基础评估。第二步进行安慰剂对照口服激发试验。如有可能，安慰剂与阿司匹林外观上应相同，以避免患者心理因素的影响。若FEV1变异率超过15%，提示患者哮喘控制不稳定，不建议继续进行激发试验，须待哮喘控制稳定后再尝试进行。第三步进行阿司匹林口服激发试验，目前其给药剂量及间隔时间尚未达成一致，文献报道的激发方案见表2^{［7，23, 24, 25, 26, 27, 28］}。

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表2

口服阿司匹林激发试验方案

表2

口服阿司匹林激发试验方案

论文作者或出处	给药间隔时间（min）	剂量（mg）
Stevenson［23］	180	第1天：30，60，100 第2天：150，325，650
Stevenson和Simon［24］	180	第1天：20~40，40~60，60~100 第2天：100，160，325
EAACI指南［7］	90~120	27，44，117，312，500
Macy等［25］	90	20.25，41.5，81，162.5，325
Chen等［26］	60	20~40，81，120，162，325
DeGregorio等［27］	90	41，81，161，325
Pelletier等［28］	60	40，80，160，325

注：EAACI为欧洲变态反应学和临床免疫学学会

4. OAC阳性诊断标准：OAC阳性诊断标准同BAC，即FEV1下降≥20%或出现明显主观症状。Cook等^［29］的研究提出，10分制VAS评分量表是有效的主观评估方法，当呼吸道症状（包括流涕、鼻塞、喷嚏、鼻痒、气紧、胸闷、喘息）以及眼痒、耳痒、咽痒的VAS评分均值变化≥5分时，提示可能是阳性反应。

5. OAC不良反应：OAC过程中，超过90%的患者出现鼻眼部症状，35%~90%的患者出现支气管症状，10%~35%的患者出现胃肠道症状，5%~20%的患者出现皮肤症状^{［26, 27，30, 31］}，甚至有报道出现喉部症状^［31］、低血压^{［32, 33］}等。因此OAC不良反应发生率高，在检查期间应该由有经验的医生进行密切监测，不良反应发生时予以及时处理。理想情况下，对于OAC阳性的患者，应该住院观察直至次日早晨并测量FEV1，FEV1值恢复到激发前基线的90%以上方可离院。

总之，阿司匹林激发试验在NERD诊断中具有重要价值，可以避免NERD的漏诊。其中，IAC、BAC是目前国际公认的诊断NERD的重要手段，而IAC因具有较高的诊断价值，且操作相对简单、更安全，应用更加广泛。BAC应用相对较少。OAC是诊断NERD的金标准，因此当怀疑NERD而IAC或BAC为阴性时，仍需进一步进行OAC确认。