线粒体肌病是因线粒体结构和(或)功能异常主要累及骨骼肌而出现的肌无力和不能耐受疲劳，晚期累及呼吸肌可出现呼吸衰竭^[1]。以急性呼吸衰竭起病并伴有肌酸激酶(CK)显著升高的线粒体肌病在临床上非常罕见，容易漏诊和误诊。现将南京医科大学附属淮安第一医院收治的1例肌肉活检病理改变不典型而经线粒体上的线粒体脑肌病伴乳酸中毒及中风样发作(MELAS)基因相关位点测序确诊的以急性呼吸衰竭和CK显著升高为突出表现的线粒体肌病患者的诊治经过报道如下，并结合相关文献对其临床、病理和分子特点进行分析总结，以期为临床同道提供参考借鉴。

患者女性，35岁，已婚已育。2018年6月18日因受凉后咳嗽气喘伴双下肢水肿于南京医科大学附属淮安第一医院肾内科门诊就诊，化验结果显示肾功能和电解质正常，但血清心肌酶谱为"天门冬氨酸氨基转移酶(AST) 621 U/L(↑)、乳酸脱氢酶(LDH) 3184 U/L(↑)、CK 3792 U/L(↑)、肌酸激酶同工酶(CK-MB) 659 U/L(↑)"，否认特殊既往史和家族史。当日下午患者因气喘明显加重，出现呼吸困难，再次于南京医科大学附属淮安第一医院急诊就诊，查血气分析示"pH 7.208(↓)、动脉血二氧化碳分压(PaCO₂) 96.1 mmol/L(↑)、乳酸(Lac) 11.39 mmol/L(↑)"，查胸部CT和肺动脉CT血管成像(CTA)均未见明显异常。予无创呼吸机辅助呼吸，予补液抗感染等对症支持治疗。2018年6月19日复查血气分析示"pH 7.244(↓)、PaCO₂ 118.7 mmol/L(↑)、Lac 1.83 mmol/L"，6月20日复查血气分析示"pH 7.296(↓)、PaCO₂ 87.8 mmol/L(↑)、Lac 2.6 mmol/L"，血清心肌酶谱为"AST 273 U/L(↑)、LDH 1974 U/L(↑)、CK 572 U/L(↑)、CK-MB 140 U/L(↑)"，提示CO₂潴留进一步加重。因患者病情无明显好转，转入江苏省人民医院进一步诊治。江苏省人民医院急诊予无创呼吸机辅助呼吸等对症治疗措施。2018年6月22日查心脏彩超示"全心增大、中重度三尖瓣关闭不全、轻度二尖瓣和主动脉瓣关闭不全、双侧胸腔积液、重度肺动脉高压"，给予甲强龙和丙种球蛋白静脉注射治疗后病情好转，肺功能检查示"第1秒用力呼气量(FEV1)占用力肺活量(FVC)比值(FEV1/FVC)>70%预计值，但FEV1<80%预计值"。行右侧肱二头肌肌肉活检，病理示"未见变性、坏死肌纤维，见大量肌纤维内空泡，烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NADH)还原酶、细胞色素C氧化酶、琥珀酸脱氢酶(SDH)活性在空泡纤维中明显升高，小动脉血管壁未见明显SDH高反应性，免疫组化染色可见Ⅰ、Ⅱ型肌纤维棋盘样分布，含空泡肌纤维为Ⅰ型肌纤维，酸性磷酸酶活性在空泡肌纤维中增高，肌纤维脂肪成分增加，含空泡肌纤维中糖原成分减低"，诊断为"代谢性肌病：脂质沉积性肌病？线粒体肌病？"。经过综合治疗后患者病情明显缓解，血气分析和血清心肌酶谱指标恢复正常，予以出院并嘱定期复诊。

2018年10月22日患者因胸闷气喘于南京医科大学附属淮安第一医院呼吸科门诊复诊，查血气分析示"pH 7.389、PaCO₂ 56.3 mmol/L(↑)、Lac 5.6 mmol/L"，血清心肌酶谱为"AST 174 U/L(↑)、LDH 633 U/L(↑)、CK 1279 U/L(↑)、CK-MB 200 U/L(↑)"，10月23日由风湿免疫科门诊收治入院。入院时患者出现明显的呼吸困难，体检示"两肺呼吸音低，无干湿啰音"，复查血气分析示"pH 7.249、PaCO₂ 89.6 mmol/L(↑)、Lac 6.9 mmol/L"，予无创呼吸机辅助呼吸及抗感染治疗，同时补充B族维生素、维生素C和辅酶Q10。查心脏彩超示"主动脉瓣关闭不全(轻)，各房室内径和左室射血分数正常"，胸部CT示"两侧胸膜增厚"，头颅CT和MRI均未见明显异常。查血沉和C反应蛋白无明显升高，血抗可溶性抗原(ENA)抗体谱、抗心磷脂抗体和抗中性粒细胞胞浆抗体均阴性。进一步的外周血脂质沉积性肌病相关基因测序未检测到相关基因的致病性变异，而线粒体上的MELAS基因相关位点测序见MT-TLI基因变异m.3243A>G，突变比例为88.5%，为致病性突变(图1)。至此，患者诊断线粒体肌病明确。予口服复合维生素B、氯化钾片和辅酶Q10治疗后，患者病情稳定出院，随访未再次出现相似发作。

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图1

患者线粒体上的线粒体脑肌病伴乳酸中毒及中风样发作基因相关位点测序结果

Fig.1

Sequencing of genes related to mitochondrial myopathy encephalopathy associated with lactic acidosis and stroke-like attack

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上图为参考序列；下图为患者基因测序序列；箭头所示为MT-TLI基因A3243G位点发生突变

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患者线粒体上的线粒体脑肌病伴乳酸中毒及中风样发作基因相关位点测序结果

Fig.1

Sequencing of genes related to mitochondrial myopathy encephalopathy associated with lactic acidosis and stroke-like attack

线粒体的结构或功能异常可累及全身组织器官，但主要累及脑和肌肉，其中以骨骼肌受累为主者称之为孤立性线粒体肌病。其多慢性起病，临床上主要表现为肢体无力和不能耐受疲劳，病程晚期可因呼吸肌受累出现呼吸功能障碍。本例患者急性起病，以急性呼吸衰竭为首发突出表现，临床罕见，容易漏诊。此外，本例患者2次急性发作期间均出现了血清CK显著升高，而首次发作期间同时出现了心脏结构的明显异常，非常容易误诊。因此，本例患者对线粒体肌病临床表型的认识及诊断、鉴别诊断均具有重要的参考价值。

笔者通过文献检索发现，截至目前，国内报道了2例成年起病的以急性呼吸衰竭为主要表现的线粒体肌病病例^[2,3]；而国外共报道了10余例以急性呼吸衰竭为主要表现的孤立性线粒体肌病病例^[4,5,6]，其中有3例年轻患者为急性起病，以呼吸衰竭为唯一临床表现，与本例患者的情况非常相似，但大多数患者在急性呼吸衰竭发作前均存在不同程度的肢体乏力和活动性胸闷气短，这与本例患者的情况明显不同。此外，上述国内外报道的病例行肌肉活检均可见线粒体肌病典型的破碎红纤维改变，但本例患者首次发病后的肌肉活检结果却缺乏线粒体肌病的典型病理改变，因此给诊断带来了困难。笔者分析这可能与患者病程短和年龄轻有关。由于本例患者肌肉受累以呼吸肌为主，而肌肉活检的组织标本取自肱二头肌，因此，不排除假阴性可能。笔者还注意到本例患者肌肉活检见肌纤维脂肪成分增加，因此在诊断上曾考虑过脂质沉积性肌病可能。事实上，线粒体功能障碍会同时影响脂肪和糖原的代谢而出现脂肪和糖原成分增加，而脂质沉积性肌病和糖原贮积性肌病的肌肉活检也可以出现结构异常的线粒体，更为重要的是脂质沉积性肌病和糖原贮积性肌病也均可累及呼吸肌出现呼吸功能障碍，甚至以急性呼吸衰竭起病。

本例患者2次急性发作期间血气分析示Ⅱ型呼吸衰竭，肺功能检查示限制性通气功能障碍，这与目前国内外的报道相一致，其发生机制主要与呼吸肌受累致肺泡通气不足有关。但是，有研究发现线粒体肌病的呼吸衰竭与低氧和高碳酸血症导致的通气驱动降低有关^[7]，这暗示中枢神经系统可能会受累。

值得注意的是，本例患者2次急性发作期间的血清心肌酶谱均显示CK显著升高，分别增高21倍和6.5倍，这在目前国内外报道的以急性呼吸衰竭为主要表现的线粒体肌病中尚未见到阐述。事实上，即便在多系统受累的线粒体肌病中，CK增高也多是轻度的。有趣的是，在线粒体肌病出现CK显著升高的个案报道中，笔者发现患者的起病方式均为急性起病。因此，笔者推测线粒体肌病患者CK的显著增高可能与急性起病方式有关。有研究表明血浆骨骼肌来源的CK(CK-MM)起源于线粒体^[8]。近年来有学者提出将血浆肌酸作为线粒体代谢障碍疾病的生物标志物^[9,10]。因此，线粒体肌病患者出现CK的显著升高也就不难理解。在临床上，当出现血清CK显著升高时，需要与炎性肌病进行鉴别，但是本例患者病程中无肌肉疼痛，急性发作期间血沉和C反应蛋白均无明显升高，外周血自身免疫抗体均阴性，肌肉活检也未见炎性细胞浸润，均不支持炎性肌病的诊断。此外，笔者还计算了本例患者2次急性发作期间血清心肌酶谱中CK-MB与CK的比值，结果分别为17%和16%，均明显高于6%，提示存在急性心肌损害，而患者的心脏彩超结果"全心增大和瓣膜关闭不全"对此予以了进一步证实。这些在国内外报道的以急性呼吸衰竭起病的线粒体肌病病例中也未见有阐述。然而，国内也曾报道过1例儿童起病的以心肌病和呼吸肌受累为主要表现的线粒体肌病病例，但是该患儿的血清心肌酶谱也仅轻微增高，提示慢性心肌损害^[11]，这与本例患者又有所不同。总之，本例患者的情况表明线粒体肌病可以急性起病，以呼吸衰竭和CK显著升高为突出表现，同时合并严重的急性心肌损害。

线粒体肌病多因线粒体基因或核基因发生突变导致线粒体结构和(或)功能异常。线粒体编码携带亮氨酸进入核糖体的转运RNA(tRNA^Leucine)的基因A3243G位点突变是线粒体DNA最常见的突变类型。此突变的临床表型多样，最常见的是MELAS综合征。本例患者线粒体上的MELAS基因相关位点测序见3243A>G位点突变比例高达88.5%。在目前报道的10余例以呼吸衰竭为主要表现的孤立性线粒体肌病病例中，部分病例也曾行线粒体相关基因测序，发现线粒体基因突变均位于编码tRNA^Leucine的3243A>G位点^[12]。目前，研究表明编码tRNA^Leucine的MT-TL1基因中的3243A>G突变是导致MELAS综合征的最常见原因，在80%的MELAS综合征患者中存在该突变。大部分线粒体DNA突变属于异质性突变，编码tRNA^Leucine的3243A>G位点突变也不例外。由于突变只存在于部分线粒体DNA之中，因此，每一个细胞中都存在突变的线粒体DNA和正常的线粒体DNA。随着细胞分裂，突变的线粒体DNA将随机分布于子代细胞中，导致同一个体的不同组织和器官中突变的线粒体DNA的百分比存在很大差异；同时，不同的组织和器官具有不同的阈值，当突变的线粒体DNA的异质性百分比超过该组织或器官的阈值时，就会出现相应的临床症状，这也是不同的患者会有不同的临床表型的原因^[13]。总之，急性呼吸衰竭是线粒体DNA编码tRNA^Leucine的3243A>G位点发生突变导致的线粒体肌病的一种罕见临床表型。

笔者注意到本例患者的2次急性发作均是在上呼吸道感染后发生。事实上，呼吸道感染是包括线粒体肌病在内的所有线粒体疾病并发呼吸衰竭的最常见诱因。本例患者在2次急性发作治疗时均予抗感染和呼吸机辅助呼吸，同时予补液和补充维生素，尤其是第2次急性发作住院期间和出院后均予补充辅酶Q10，也正是在第2次病情缓解后患者没有再次出现急性呼吸衰竭发作，而且平素也无自觉乏力，日常工作生活不受影响。事实上，目前报道的10余例以呼吸衰竭为主要表现的孤立性线粒体肌病病例经过补充辅酶Q10后病情均得到明显缓解，预后较好。有研究显示无中枢神经系统参与和复发性肌红蛋白尿的线粒体肌病患者通过补充外源性辅酶Q10可以完全恢复^[14]。总之，孤立性线粒体肌病患者的呼吸衰竭预后较好，甚至有文献报道，同时存在眼肌麻痹的线粒体肌病并呼吸衰竭患者经过呼吸支持治疗后会恢复到发病前状态^[15]。因此，有学者提出线粒体肌病患者的呼吸衰竭是可逆的^[5]。

总之，通过对本例患者的诊治，笔者认为线粒体肌病可以急性起病，以急性呼吸衰竭和心肌损害为首发突出表现，线粒体DNA的MT-TL1基因中的3243A>G位点发生突变是其发病的重要分子机制，急性呼吸道感染是急性起病的重要诱因。