PD是临床常见的一种运动障碍类疾病，以四大核心症状为主要临床表现，绝大多数于60岁以后缓慢发病，40岁之前起病者较少见。而青少年型帕金森综合征(Juvenile Parkinsonism，JP)是指40岁之前发病、以帕金森综合征为主要临床表现、早期对小剂量左旋多巴补充非常敏感、与遗传因素密切相关的一组疾病^[1]。笔者现报道十堰市人民医院神经内科收治的1例常染色体隐性遗传青少年型帕金森综合征(autosomal recessive Juvenile Parkinsonism，AR-JP)患者的诊疗经过，并结合国内外文献对AR-JP的临床特点、鉴别诊断等进行简要复习。

患者　女性，54岁，因"四肢不自主震颤、发僵28年余"于2019年10月3日入院。患者28年前(约26岁时)无明显诱因下渐起四肢不自主震颤，以左侧肢体为著，持物时、静止时稍明显，活动后稍减轻，伴四肌发僵、行动迟缓，以双下肢为甚，表现为起步困难、行走步幅小，无明显慌张步态。发病初期几年内因震颤、肢体僵硬、行动迟缓程度较轻而未引起重视，数年后症状逐渐加重，在外院诊断为"PD"，病初予小剂量"森福罗、美多芭"口服，上述症状可明显好转，后逐渐出现症状波动及异动症，曾多次在我院及外院调整药物剂量及方案，目前予"卡左双多巴控释片、1片/次、2次/d，盐酸普拉克索片0.125 mg/次、3次/d，盐酸苯海索片2 mg/次、3次/d，盐酸金刚烷胺片100 mg/次、3次/d"改善症状。近期自觉药物控制欠佳，四肢僵硬感、行走迟缓较前明显，遂就诊。

患者既往无特殊病史，其父母、2个儿子、妹妹及妹妹的子女均无类似发病史。体格检查：生命体征稳定，心肺腹未见明显异常。专科体检：神清，语利，眼球活动正常，双侧瞳孔等大等圆，直径约3 mm，光反射灵敏，颈软，四肢可见轻微静止性震颤，以左侧肢体明显，四肢肌力5级，双上肢肌张力正常，双下肢肌张力增高，双侧病理征阴性，双侧腱反射正常，深浅感觉、共济运动、脑膜刺激征未见明显异常。辅助检查：甲功五项示促甲状腺激素(TSH) 8.85 mU/L，余正常；血、尿、大便常规正常，肝肾功能、血清铜蓝蛋白未见明显异常；颅脑MRI示轻度脑萎缩；心脏超声示房间隔膨胀瘤、三尖瓣少量反流；肝胆脾胰腺彩超未见明显异常；眼底检查K-F环(-)。考虑到患者起病年龄早(26岁发病)，PD的核心症状运动迟缓、肌强直、静止性震颤、姿势步态障碍不典型，病程偏长、病情进展较缓慢，不符合典型的PD的特点，诊断为JP可能大。与患者家属沟通目前的诊断结果、JP的诊断标准、基因检测的重要价值后，患者和患者家属同意行基因检测。

2019年10月14日清晨抽取患者及其二儿子空腹状态下的新鲜静脉血，送至我院生殖医学中心并联系北京中同蓝博临床检验所范德瑞尔遗传分析中心，采用高通量测序+实时荧光定量PCR(qPCR)检测+Sanger测序方法进行单人全外显子组检测。(1)高通量测序显示患者携带PRKN基因ex.7del、ex.3del杂合变异，经Sanger测序验证发现其二儿子携带ex.7del杂合变异，未携带ex.3del杂合变异；患者携带PRKN基因c.1010G>A(p.C337Y)杂合点突变，经Sanger测序验证发现其二儿子也携带该杂合变异(图1)。(2)qPCR检测显示患者PRKN基因3号外显子携带杂合缺失变异(2^-ΔΔCt值为0.53)，其二儿子未携带该变异(2^-ΔΔCt值为1.00)(2^-ΔΔCt值<0.1为纯合缺失，0.3~0.7为杂合缺失，0.7~1.3为正常，1.3~1.8为单倍重复)(图2A、图2B)；患者及其二儿子均携带PRKN基因7号外显子杂合缺失变异(2^-ΔΔCt值分别为0.48、0.50)(图2C、图2D)。

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图1

患者及其二儿子Sanger测序结果

Fig.1

Sanger sequencing results of the patient and his second son

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A：患者携带PRKN基因c.1010G>A(p.C337Y)杂合变异；B：患者二儿子携带PRKN基因c.1010G>A(p.C337Y)杂合变异

图1

患者及其二儿子Sanger测序结果

Fig.1

Sanger sequencing results of the patient and his second son

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图2

患者及其二儿子qPCR结果

Fig.2

Quantitative polymerase chain reaction results of the patient and his second son

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A：患者PRKN基因3号外显子qPCR结果；B：患者二儿子PRKN基因3号外显子qPCR结果；C：患者PRKN基因7号外显子qPCR结果；D：患者二儿子PRKN基因7号外显子qPCR结果；3条绿色曲线、红色曲线、黄色曲线分别代表对照样本、患者样本、患者二儿子样本的3次平行重复试验所示的荧光强度；qPCR：实时荧光定量PCR

图2

患者及其二儿子qPCR结果

Fig.2

Quantitative polymerase chain reaction results of the patient and his second son

综合上述结果，将患者诊断为AR-JP。因AR-JP目前无特效治疗药物，遂按PD的治疗原则调整药物治疗方案后，患者的症状逐渐好转。出院后予定期随访，截至2020年6月时患者的症状无波动及进展，其二儿子现年30岁，暂未发病。

PD是神经内科的一种常见疾病，大多数PD患者在60岁以后发病，称为晚发型PD，而40岁之前发病则称为早发型PD，也称为JP^[1]。既往Scharg和Schott^[2]、刘艺鸣等^[3]研究显示JP的临床特点主要包括：(1)起病年龄早，大多数发病时≤40岁(≤20岁发病的称为少年性PD，20~40岁发病的称为青年性PD)；(2)病程普遍偏长、病情进展较缓慢；(3)PD的核心症状运动迟缓、肌强直、静止性震颤、姿势步态障碍常不明显且程度较轻；(4)多数具有四肢腱反射活跃；(5)症状存在波动性改变，如晨轻暮重、睡眠后改善；(6)部分患者可伴有局灶性足部肌张力障碍；(7)复方左旋多巴治疗效果好，但较早和较易出现多巴类制剂造成的症状波动和异动症；(8)颅脑MRI无特异性表现；(9)有一定的遗传倾向，以常染色体隐性遗传为主。本例患者在发病年龄、病程及病情的演变、核心症状的特点、病程早期药物的高反应性、较早出现药物诱发的异动症和症状波动、颅脑影像学表现、遗传学改变等方面和既往研究结论一致，但本例患者不伴有足部肌张力障碍，腱反射正常，症状波动性改变不明显，与既往研究结果存在差异。我们推测这种差异的原因可能是不同个体之间存在的一定差异性或者是疾病不同阶段呈现出不同的体征及临床特点，我们将继续动态观察、密切随访、进一步明确造成这种差异的原因。

JP起病时患者多较年轻，且其临床特点和PD的经典症状存在一定差异，早期诊断及鉴别诊断较为困难，主要需要与多巴反应性肌张力障碍、肝豆状核变性相鉴别。(1)多巴反应性肌张力障碍多在儿童期缓慢发病，多以下肢肌张力障碍、姿势异常、步态改变为首发症状，也可合并有运动迟缓、齿轮样肌强直等帕金森综合征的特点，症状具有波动性(早上或午后稍减轻、运动后和夜间稍加重)，早期与JP鉴别较困难。但该病对小剂量多巴制剂反应效果极好，长期服用无需调整剂量，极少出现症状波动和异动症。另外，该病以常染色体显性遗传为主(由于三磷酸鸟苷环化酶基因-1突变造成)，少部分呈常染色体隐性遗传(由于酪氨酸羟化酶基因突变造成)^[4]。(2)肝豆状核变性是由于ATP7B基因突变导致P型铜转运ATP酶合成障碍，使肝细胞中铜转运障碍，引起过量的铜在肝脏、脑、角膜、肾脏等组织中沉积，引起肝硬化、肝肾功能异常、角膜K-F环、椎体外系和帕金森综合征、精神症状等表现。其患者的血清铜蓝蛋白检测结果常显著下降，其中脑型患者的颅脑MRI示双侧豆状核T1低信号T2高信号。

既往研究显示JP的遗传方式主要包括常染色体隐性遗传、常染色体显性遗传，以常染色体隐性遗传为主，其最常见的致病位点基因为PARK2-PRKN、PARK6-PINK1和PARK7-DJ-1基因^[5,6]。PRKN基因被认为是AR-JP最常见的致病基因，其编码Parkin蛋白。该蛋白是泛素-蛋白水解酶复合体通路中的E3泛素连接酶，在此通路中起着至关重要的作用^[7]。它能选择性识别黑质多巴胺能神经元内α-突触核蛋白等底物蛋白，使这些蛋白发生泛素化，同时可以降解错误折叠的蛋白，以防止蛋白在神经元胞质内过度聚集，维持细胞内环境的稳定^[8,9]。PRKN基因突变使其底物蛋白不能被泛素化降解而在细胞内聚集，最终导致神经元坏死或凋亡。

既往的基因研究显示PRKN基因的突变方式包括点突变、点缺失、外显子缺失、外显子重排突变等多种方式，这些突变又分为杂合突变、纯合突变、复合杂合突变等类型，其中常见的外显子缺失突变为外显子3、4、7的缺失^[10,11,12]。本例患者携带PRKN基因3、7号外显子的缺失突变，携带PRKN基因上第1010号核苷酸由鸟嘌呤转换为腺嘌呤的点突变(c.1010G>A)，造成第337位氨基酸由半胱氨酸转变为酪氨酸(p.C337Y)。患者携带上述突变的PRKN基因而表现为JP，患者的二儿子也携带PRKN基因ex.7del杂合缺失变异和c.1010G>A点突变，现年30岁，也达到了JP的发病年龄，但目前尚未发病。我们推测PRKN基因ex.3del、ex.7del杂合缺失变异可能位于2条不同的染色体，而ex.7del杂合缺失变异与c.1010G>A点突变可能位于同一条染色体，所以本例患者因携带2条突变基因而发病，其二儿子因只携带1条突变基因目前尚未发病。PRKN基因的ex.7del、ex.3del杂合缺失变异为目前已经报道了的致病性突变^[13,14,15]，而c.1010G>A点突变为我们新发现的临床意义未明的变异，可能也与JP的发病相关(因为我们推测ex.7del杂合缺失变异与c.1010G>A点突变可能位于同一条染色体)，但尚不能明确其是否为致病性突变(因为目前患者的二儿子尚未发病)。我们将对该家系进行密切随访、明确其后代是否有发病情况，并动态追踪国内外关于该点突变的报道，以确定其是否为致病性突变。

必须要指出的是，因患者父母、大儿子、妹妹及妹妹的子女无类似症状，且患者的父母已经去世、其他家属因费用问题和对基因检测的意义认知不足，我们未能获得患者父母、患者大儿子、患者妹妹及其子女的血液样本进行基因检测，故未能做详细的家系分析来判断变异来源，这对我们的研究结论造成了一定的影响，为本病例报道的不足之处。

总之，在临床实践中，广大医务工作者应加深对JP的认识、尽早行遗传学检查并及时进行遗传干预，以降低后代发病率、减轻家庭和社会的负担。