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小分子酪氨酸激酶抑制剂联合放疗治疗晚期非小细胞肺癌脑转移
肿瘤研究与临床, 2015,27(1) : 52-55. DOI: 10.3760/cma.j.issn.1006-9801.2015.01.013
摘要
目的

探讨小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKI)联合同期放疗治疗晚期非小细胞肺癌(NSCLC)脑转移患者的近期疗效、症状、生存质量和安全性。

方法

对确诊为晚期NSCLC脑转移的40例患者在进行全颅放疗的同时口服TKI。在放疗结束后6周评价患者的颅内病灶在治疗前后的客观有效率、疾病控制率、相关症状、生活质量的变化及相关的不良反应。

结果

脑转移灶的疗效：完全缓解(CR)4例，部分缓解(PR) 22例，疾病稳定(SD) 5例，疾病进展(PD) 6例，客观有效率(ORR)为70.3 % (26/37)，疾病控制率(DCR)为83.8 %(31/37)。在分层分析结果中，脑转移灶的ORR及DCR只与病理类型有关(P<0.05)。症状评分(LCSS)的情况显示食欲、咳嗽、胸痛、血痰、恶心、头痛等肺癌脑转移的症状，较治疗前有改善(P<0.05)。生活质量评分的情况显示身体状况、功能状况、情感状况、社会状况、肺癌亚量表治疗后的评分均高于治疗前，差异均有统计学意义(均P<0.05)。不良反应主要为皮疹、腹泻、恶心。

结论

TKI联合放疗可以提高晚期NSCLC脑转移患者颅内病灶的近期疗效，改善症状，提高患者生活质量，安全性较高。

引用本文: 钱屹崟, 蔡怡, 符炜, 等.  小分子酪氨酸激酶抑制剂联合放疗治疗晚期非小细胞肺癌脑转移 [J] . 肿瘤研究与临床, 2015, 27(1) : 52-55. DOI: 10.3760/cma.j.issn.1006-9801.2015.01.013.
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肺癌是肿瘤相关死亡的第一大杀手，其中70 %～80％为非小细胞肺癌(NSCLC)，其最常见的远处转移部位是脑，出现神经系统症状脑转移患者的自然生存期仅有1～2个月。目前全身化疗对脑转移的治疗效果不确切，姑息性的全颅放射治疗仍是肺癌脑转移患者的标准治疗方法，此种治疗方法的中位生存期为3～6个月[1]。目前在肺癌治疗上最常见的小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKI)为吉非替尼与厄诺替尼。我院采用TKI联合放疗治疗晚期NSCLC脑转移患者40例，现对其疗效及不良反应报道如下。

1　资料与方法
1.1　一般情况

2006年6月至2013年6月，我院肿瘤科共入组参加TKI联合放疗的晚期NSCLC脑转移的患者40例，有3例不在统计范围内。所有病例均经病理或细胞学检查确诊为NSCLC；经CT或磁共振成像(MRI)检查证实有脑转移灶，其中男15例，女22例；年龄32～77岁，平均64岁；吸烟者14例，不吸烟者23例；美国东部肿瘤协助组体能状态评分(ECOGPS) 0～1分24例，2分10例，3～4分3例；腺癌28例，非腺癌9例；使用吉非替尼27例，厄洛替尼10例；除脑以外其他部位转移12例，仅脑部转移25例；单个脑转移灶9例，多个脑转移灶28例；同步脑转移(确诊1个月内发生脑转移)10例，非同步脑转移27例；治疗前有脑转移临床表现(颅内高压，运动、感觉、意识障碍，癫痫等)32例，无症状5例。

1.2　治疗方法

全脑放疗的方法为：全脑两侧野对穿照射，剂量为30～40 Gy, 2～3周。对单发转移病灶再缩野局部追加剂量5～20 Gy，每周治疗5次。在放疗的同时开始服用吉非替尼250 mg每天1次，或者厄洛替尼150 mg每天1次。

1.3　疗效评价

首要研究终点是颅内肿瘤的近期有效率及患者的生活质量，次要研究终点是患者症状的变化及治疗的不良反应。疗效评价按照实体瘤疗效评价(RECIST)标准，分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)、进展(PD)，以CR+PR计算有效率(ORR)，以CR+PR+SD计算疾病控制率(DCR)；分子靶向治疗药物既能使肿瘤缩小，更能使肿瘤稳定、延迟复发且保持较好的生活质量，获得较高的临床收益率。在放疗联合TKI治疗结束后的第6周进行针对颅内转移病灶的近期疗效评估，与自身治疗前进行对比。

1.4　症状评定

症状的改善以肺癌症状量表(Lung Cancer Symptom Scale, LCSS，0～100分)为标准[2]。以治疗前肿瘤相关症状，包括：乏力、食欲减退、呼吸困难、咳嗽、疼痛、痰中带血等作为基线，计算平均分值，分数越高代表症状负担越重，根据治疗后患者的相关症状再次计算平均分值。

1.5　生活质量

生活质量的评估标准以临床研究评估肺癌生存质量(QOL)的常用评估量表：癌症治疗功能评价系统-肺癌问卷(Functional Assessment of Cancer Therapy-Lung，FACT-L)[3]中文版，FACT-L是一种专门用于肺癌患者生活质量测定的评价系统；FACT-L由5个模块构成=身体状况(PWB)＋功能状况(FWB)＋情感状况(EWB)+社会状况(SWB)＋肺癌亚量表(LCS)。

1.6　不良反应评估

不良反应采用美国国立癌症研究所制定的通用药物毒性反应标准(NCI-CTC)进行评价。

1.7　统计学方法

采用SPSS 20.0统计软件进行分析，计数资料采用频数和百分比描述，采用χ2检验与非参数等级检验；计量资料比较采用独立样本的t检验及单因素方差分析，以P<0.05为差异有统计学意义。

2　结果
2.1　不同病理临床特征患者脑转移灶治疗ORR及DCR比较

本组完成治疗的有37例患者，其中治疗后脑转移灶CR 4例，PR 22例，SD 5例，PD 6例。ORR为70.3 %，DCR为83.8 %。进一步分层分析，基线特征中，疗效与病理类型有关，差异有统计学意义(P<0.05)；而与年龄、性别、吸烟史、PS评分、转移部位、转移灶的数量、TKI类型、皮疹、腹泻、化疗药物、神经学症状无关，差异均无统计学意义(均P>0.05)(表1)。

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表1

37例不同病理临床特征晚期非小细胞肺癌脑转移患者脑转移灶的疗效比较[例(％)]

表1

37例不同病理临床特征晚期非小细胞肺癌脑转移患者脑转移灶的疗效比较[例(％)]

临床特征例数有效P值疾病控制P值
性别　　　　　
　男159(60.0)0.29512(80.0)0.670
　女2217(77.3)19(86.4)
年龄(岁)　　　　　
　>603123(74.2)0.33527(87.1)0.245
　≤6063(50.0)4(66.7)
病理类型　　　　　
　腺癌2824(85.7)0.00126(92.9)0.022
　非腺癌92(22.2)5(55.6)
吸烟史　　　　　
　是148(57.1)0.26810(71.4)0.173
　否2318(78.3)21(91.3)
PS评分　　　　　
　0～12418(75.0)0.05723(95.8)0.051
　2107(70.0)7(70.0)
　3-431(33.3)1(33.3)
转移部位　　　　　
　脑2520(80.0)0.12222(88.0)0.367
　其他126(50.0)9(75.0)
脑转移灶数目　　　　　
　单个97(77.8)0.6958(88.9)1.000
　多个2819(67.9)23(82.1)
脑转移时限　　　　　
　同时性106(60.0)0.4428(80.0)0.653
　异时性2720(74.1)23(85.2)
靶向药物　　　　　
　吉非替尼2719(70.4)1.00023(85.2)0.653
　厄诺替尼107(70.0)8(80.0)
皮疹　　　　　
　有2520(80.0)0.12222(88.0)0.367
　无126(50.0)9(75.0)
腹泻　　　　　
　有2016(80.0)0.27917(85.0)1.000
　无1710(58.9)14(82.4)
化学疗法　　　　　
　有2418(75.0)0.46521(87.5)0.643
　无138(61.5)10(76.9)
神经学症状　　　　　
　有3224(75.0)0.14428(87.5)0.177
　无52(40.0)3(60.0)

注：采用确切概率法分析

2.2　肺癌脑转移患者治疗前后症状评分的比较

从患者治疗前后症状评分的情况显示食欲、咳嗽、胸痛、血痰、恶心、头痛等肺癌脑转移的症状分值均低于治疗前(均P<0.05)；而疼痛、疲乏的评分在治疗前后改变均不明显(均P>0.05)(表2)。

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表2

37例晚期非小细胞肺癌脑转移患者治疗前后症状评分的变化(分，±s)

表2

37例晚期非小细胞肺癌脑转移患者治疗前后症状评分的变化(分，±s)

症状治疗前治疗后t值P值
食欲61.08±17.5357.84±18.872.1450.036
咳嗽59.82±18.5355.49±18.182.0370.041
胸闷51.78±16.7849.35±13.652.3560.025
血痰34.16±13.8428.01±14.163.6830.001
疼痛39.65±19.3037.57±18.321.7050.097
乏力43.51±18.1040.76±17.561.9280.062
恶心49.92±20.6945.16±16.572.0990.043
头痛54.00±15.6348.40±16.573.4960.001
2.3　肺癌脑转移患者治疗前后生活质量评分的比较

患者治疗前后生活质量评分的情况显示，PWB、FWB、EWB、SWB、LCS等生活质量的评分治疗后分值均高于治疗前，差异有统计学意义(P<0.05)(表3)。

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表3

37例晚期非小细胞肺癌脑转移患者治疗前后生活质量评分的变化(±s)

表3

37例晚期非小细胞肺癌脑转移患者治疗前后生活质量评分的变化(±s)

类型FACT-L评分t值P值
治疗前治疗后
身体状况12.81±5.4411.86±4.932.6490.012
生活状况12.73±5.1213.49±5.333.7310.001
情感状况11.32±4.5510.68±4.662.2950.028
功能状况13.03±5.5514.05±5.82-3.2260.003
肺癌症状13.45±5.3214.16±5.472.1700.026

注：FACT-L为癌症治疗功能评价系统-肺癌问卷

2.4　肺癌脑转移患者治疗后发生的不良反应

肺癌脑转移患者治疗后皮疹Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ级发生率分别为40.5 %、23.5 %、5.4 %、0；Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ级腹泻发生率分别为29.7 %、1.08 %、2.70 %、0；Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ级恶心发生率分别为51.4 %、1.08%、2.70%、0。Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ级骨髓抑制发生率分别为1.08 %、2.70 %、0、0。肺间质病及白质脑病发生率较低，均只有Ⅰ级，分别为2.7 %、5.4 %。本组患者治疗后未发生精神错乱(表4)。

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表4

37例晚期非小细胞肺癌脑转移患者脑转移治疗后的不良反应[例(％)]

表4

37例晚期非小细胞肺癌脑转移患者脑转移治疗后的不良反应[例(％)]

不良反应Ⅰ级Ⅱ级Ⅲ级Ⅳ级总计
皮疹15(40.5)5(23.5)2(5.4)022(59.5)
腹泻11(29.7)4(1.1)1(2.7)016(43.2)
恶心19(51.4)4(1.1)1(2.7)024(64.9)
乏力30(81.1)2(5.4)0032(86.5)
骨髓抑制4(1.1)1(2.7)005(23.5)
肺间质病1(2.7)0001(2.70)
白质脑病2(5.4)0002(5.4)
精神错乱00000
3　讨论

肺癌脑转移预后差，目前全脑放疗联合脱水及激素等对症治疗仍是其主要的治疗方法[4]，吉非替尼、厄洛替尼均是表皮生长因子受体(EGFR)-TKI。多项临床研究已经证明，TKI在NSCLC中原本就具有很好的抗肿瘤作用[5,6]。它是一种小分子物质，可以部分的通过血脑屏障[7,8,9,10]；又是一种很好的放射增敏剂[11]。Epperly等[12]发现吉非替尼联合锰超氧化物歧化酶质粒脂质体可进一步加剧射线杀伤SCC-Ⅶ细胞。Kim等[13]的一项研究结果表明：经过厄罗替尼抑制后，HER1/EGFR低表达的H460细胞，则对放射线较敏感；同时放疗联合厄罗替尼可增加放射线诱导的细胞凋亡。Zeng等[14]在2012年回顾性研究中，吉非替尼-全脑放疗组脑转移的ORR为64.4 %，DCR为71.1 %。本研究的结果显示：TKI联合放疗对颅内病灶的ORR为70.3 %，DCR为83.8 %，疗效优于单纯的全脑放疗；腺癌患者与非腺癌患者相比，ORR及DCR更高，其差异具有统计学意义(P<0.05)；而与年龄、性别、吸烟史、PS评分、转移部位、转移灶的数量、TKI类型、皮疹、腹泻、化疗药物、神经学症状等均无关(均P>0.05)。

晚期肺癌脑转移患者的生存期很短，因此我们的任务就是改善症状、提高生活质量、减少不良反应。一项EAP的调查报告提示：经过吉非替尼治疗后，患者与疾病相关症状(呼吸困难、咳嗽、胸部、肩部等其他部位的疼痛；P≤0.01)有了明显的改善[15]。本研究结果显示：TKI联合全颅放疗，可以明显改善患者的食欲、咳嗽、胸痛、血痰、恶心、头痛等症状；但患者的乏力及其他部位的疼痛等症状改善不明显。可以明显提高NSCLC脑转移患者的生活质量，治疗前后代表生活质量的5个模块(PWB、FWB、EWB、SWB、LCS)的平均分值提高，差异有统计学意义(P<0.05)。

全脑放疗的不良反应主要包括恶心、呕吐、嗜睡和迟发的神经功能障碍、智障、脑白质病。在所有报道TKI靶向药物不良反应的文献中，皮疹及腹泻是最常见的不良反应[16]；而最严重的不良反应为肺间质病[17]。在本研究中肺癌脑转移患者治疗后恶心的发生率为64.9 %；皮疹的发生率为59.5 %；腹泻的发生率为43.2 %。骨髓抑制、肺间质病及白质脑病发生率较低。尽管有86.5％的患者出现了乏力，但大多是Ⅰ、Ⅱ级，经过支持治疗后均可以耐受，有1例患者出现了两肺部分肺叶磨玻璃样改变，但通过抗感染及激素治疗，病情未恶化。总体研究认为，EGFR-TKI自身毒性相对较低，发生不良反应后对症治疗多数好转，与放疗联合应用时未明显增加放疗的不良反应。

本研究结果提示：TKI联合全脑放疗治疗晚期肺癌脑转移能有效提高颅内病灶的近期疗效、较好的改善患者的症状、提高生活质量、安全性较高。可见该方案是一个很好的尝试，但由于本方案入选病例数较少，缺乏随机对照临床研究，可能影响结果的意义，有待进一步扩大病例数及延长时间进行观察加以论证。

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